Somos conscientes de que no todo es ciencia
en la vida, y por supuesto tampoco en la medicina. Por este motivo hemos creído
oportuno invitar a dar su opinión sobre la pregunta a un paciente que ha
superado recientemente la infección por COVID-19. Para ello hemos invitado a Vicente Baos, un conocido médico de familia, gran
divulgador científico, y un gran luchador, entre otras de sus facetas, en
contra de las pseudoterapias.
Esta ha
sido su respuesta:
“Cada vez tengo ideas menos claras
sobre el tema. Yo simplemente lo viví en tiempo real y tomé decisiones
arriesgadas de usar medicamentos sin evidencia, porque me parecían que podían
ser una oportunidad versus esperar y ver.”
Para los
que aún no hayáis leído el relato de su experiencia con el coronavirus, os
animamos a entrar en su blog “El supositorio”.
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A
continuación, nuestra entrada:
Existe una gran incertidumbre sobre la eficacia real de los tratamientos
que se están utilizando actualmente para la infección por el coronavirus
SARS-CoV-2.
En cuanto a la tan ansiada vacuna, ni está disponible, ni sabemos
cuando lo estará. Las expectativas más optimistas apuntan a que su uso
generalizado no llegaría antes de un año. Imposible todavía anticipar su
posible eficacia, ni si precisaría una o más dosis, o si habría que repetirla
anualmente. Poco sabemos en este campo, salvo
que muchos grupos de investigación se esfuerzan en desarrollarla.
Mientras, esperamos que prime el espíritu de colaboración más allá de otros
intereses y que ni barreras de patente o de precio limiten en modo alguno su
acceso y uso a nivel mundial.
De hecho, se están haciendo ya diferentes llamamientos invocando la cláusula de “Excepciones
relativas a la seguridad” contenida en el apartado “Aspectos de Los Derechos de Propiedad Intelectual
Relacionados con el Comercio de la OMC” (Acuerdo TRIPS). Con su aplicación los
países firmantes se comprometerían a suspender cualquier derecho de propiedad
intelectual (patentes) que pudiera suponer un obstáculo para el acceso o la
producción de los productos y la tecnología necesarias para proteger a la
población mundial.
En el mismo sentido se ha pronunciado recientemente el magnate y filántropo
Bill Gates al considerar que
cualquier vacuna contra el virus deberá ser considerada “bien público de la
humanidad” y por tanto asequible y accesible a todos los ciudadanos del
mundo.
“La humanidad debe tomar
una decisión, o la senda cuesta abajo de la desunión, o la senda de la
solidaridad global. Si elegimos la senda de la desunión, no solo se prolongará
la crisis, sino que incluso habrán probablemente más catástrofes en el futuro.
Si elegimos la solidaridad global, habrá una victoria no solo contra el
coronavirus, sino contra las futuras epidemias y crisis que pudieran asolar a
la humanidad en el siglo XXI.”
Hasta disponer de una vacuna eficaz, siguen abiertas en todos los campos
incógnitas que importa despejar cuanto antes. Desde la comprensión de los mecanismos de transmisión de la infección, su
persistencia en los sujetos afectados y su posible inmunidad post convalecencia,
hasta la variabilidad en la expresión clínica, la identificación de los
factores de riesgo para las complicaciones más graves de la enfermedad y los
procesos que las producen.
Y por supuesto: cómo tratar
a los pacientes infectados. Especialmente a los más graves, pero también al resto. Particularmente en
las fases iniciales, para reducir su capacidad infectiva y acortar o mejorar su
curso evolutivo, evitando o reduciendo, tanto el agravamiento, como el ingreso
hospitalario, la necesidad de ventilación mecánica, las secuelas o la muerte.
Existe
una gran controversia sobre la eficacia real de los tratamientos
específicos usados actualmente para la COVID-19. Incluso aquellos
tratamientos que se han utilizado en China, y que ahora se están utilizando en
España y en muchos otros países de todo el mundo, especialmente en los
pacientes más graves que requieren ingreso hospitalario.
Esta
crisis está poniendo a prueba la capacidad individual y colectiva de gestionar
la información. Información que en su mayor parte no buscamos activamente, sino
que recibimos de forma pasiva, procedente de múltiples grupos de trabajo o
foros a los que estamos suscritos, de otros profesionales e incluso de personas
ajenas al ámbito sanitario e investigador, de medios de comunicación
generalistas y de redes sociales no profesionales. La mayor parte de la
información que recibimos, no proviene de fuentes primarias y una proporción
muy significativa está compuesta por protocolos clínicos cambiantes y
contradictorios entre sí, que se elaboran y difunden por centros sanitarios,
servicios de salud, sociedades científicas o grupos más o menos expertos, pero
especialmente interesados en el problema.
Esa
profusión documental cambiante diariamente, poco o nada contrastada y referenciada, puede crear
espejismos sobre el estado del conocimiento. Incluso seleccionando de la forma
más rigurosa posible su aplicabilidad práctica, es muy complicado integrarla de
modo seguro al plano asistencial concreto.
Como
ejemplo podemos plantearnos ¿Qué pruebas tenemos de la
eficacia de los antiretrovirales, la cloroquina o los antiinflamatorios
en el tratamiento de COVID-19?
La AEMPS ha marcado su posición con una breve
declaración informativa fechada el 6/4/2020:
·
“A día de hoy no existe evidencia
científica suficiente de que ningún medicamento sea eficaz para el tratamiento
o profilaxis del COVID-19.
·
Las informaciones relacionadas con resultados obtenidos
se basan en datos de investigaciones muy preliminares cuya utilidad
clínica debe ser probada en ensayos clínicos debidamente diseñados y
autorizados.
·
Se está haciendo un esfuerzo por canalizar la mayor parte
de uso de medicamentos hacia programas de ensayos clínicos o estudios
observacionales.
·
No hay ninguna razón para que los pacientes que utilizan
de manera crónica cualquier tratamiento tengan que suspenderlos por un posible
incremento del riesgo de la enfermedad.
·
La AEMPS recomienda que todo uso profiláctico de
cualquier medicamento para prevenir la enfermedad por COVID-19 se realice en el contexto de ensayos clínicos
autorizados.
·
El suministro y dispensación de medicamentos debe
realizarse en los establecimientos legalmente habilitado. Cualquier obtención
fuera de estos canales supone un riesgo para la salud.”
La colaboración Cochrane Iberoamericana y la más reciente revisión narrativa
de la revista JAMA han publicado posicionamientos en una línea
muy similar.
No
obstante, nos ha parecido conveniente revisar la cobertura que han hecho del
tema las revistas que para este grupo son dos referentes obligados por su
trayectoria: la revista BMJ y la revista Prescrire, en su sección
de noticias o revisiones.
La
revista BMJ publicó el pasado 17 de marzo una breve revisión
nada alentadora. De su lectura se desprendía que no existían pruebas de
la eficacia de ninguno de los medicamentos utilizados, aunque matizaba que “en
la opresiva oscuridad de la actual situación, cualquier destello de esperanza
será bienvenido”. Una llamada a la
atención sobre cualquier avance, por pequeño que fuera.
En la
misma línea, la revista Prescrire ha publicado en las últimas semanas al
menos dos comentarios sobre la eficacia de
los tratamientos, uno primero general, que venía a corroborar lo
expresado en el BMJ, y un segundo sobre la
cloroquina/hidroxicloroquina, en el que además de recalcar que no existían
estudios de calidad sobre su eficacia, recordaba sus graves efectos potenciales
secundarios y casos de muertes asociadas a su uso como
automedicación en las últimas semanas.
A continuación presentamos la argumentación para cada tratamiento extraída sobre todo de BMJ.
Cloroquina/Hidrocloquina
La
cloroquina y su metabolito menos tóxico hidrocloroquina (HCQ), han generado
grandes expectativas, aunque gran parte de ellas sean más fruto del deseo y de la impotencia que de la realidad.
Se trata
de un medicamento que hasta ahora solo tenía la indicación autorizada para el
tratamiento y la profilaxis de la malaria, la artritis reumatoidea y el lupus.
Su posible actividad contra el coronavirus se basa en estudios in vitro y en
modelos animales, en los que parece inhibir el crecimiento intracelular del
virus. No obstante, su eficacia clínica en humanos está por determinar, ya que los ensayos clínicos que actualmente se
están llevando a cabo aún no han sido publicados.
La expectación por este tratamiento se inició con una carta publicada en
una revista médica por un autor chino (Gao J) en la cual hacía referencia a una
reunión que tuvo lugar en China el 15 de febrero de este año entre autoridades
sanitarias y diferentes investigadores,
en la cual se informaba de que se estaban llevando a cabo al menos 15 ensayos
clínicos con cloroquina, y que a la vista de los resultados preliminares se
acordaba recomendar su utilización en las guías oficiales para la prevención y
tratamiento de la neumonía por COVID-19. No obstante, según se menciona en una editorial del BMJ del 8 de abril, solo se ha podido acceder a los
resultados preliminares de uno de estos ensayos (Cheng J et al) llevado a cabo con solo 30 pacientes
y, aparte de sus limitaciones metodológicas, sus resultados son inciertos y no permiten extraer ninguna
conclusión.
Posteriormente esta teoría cobró auge con la publicación de un estudio
llevado a cabo en Marsella por Gautret et al, que parecía indicar que los
pacientes tratados con HCQ más azitromicina conseguían reducir sensiblemente su
carga viral a los 7 días de tratamiento respecto al grupo control. Este estudio
ha sido extensamente criticado por sus grandes limitaciones metodológicas,
tanto por la revista Prescrire, como por el mencionado editorial del BMJ.
Pese a ello, FDA ha autorizado su uso para el tratamiento de COVID-19. Es más
que probable que esta controvertida decisión se debiera a un intento de no
contrariar a Donald Trump, que alabó repetidamente las supuestas bondades de la
HCQ y abogó por su uso, hasta el punto de cesar
a un alto responsable en la lucha contra la pandemia por su reticencia a apoyar la postura presidencial.
Sin duda se trata de un ejemplo más de cómo la ciencia
puede verse intoxicada por la política, que aparte de favorecer la exposición
de miles de pacientes a un tratamiento de eficacia dudosa, o incluso
potencialmente nocivos por sus conocidos efectos
secundarios y elevado riesgo de interacciones, ha
fomentado su mal uso entre los ciudadanos, que a raíz de estas declaraciones
comenzaron a utilizarlo como tratamiento preventivo de la infección, con
resultado en ocasiones mortales, como ya ha ocurrido en Nigeria y en los propios EUA.
Posteriormente, y como ya viene siendo habitual en esta crisis, se ha difundido a través de las redes
sociales un nuevo borrador de estudio clínico remitido por sus autores (Barbosa
J et al.) a la revista NEJM el pasado 4 de abril para su revisión. Se trata de
un estudio observacional retrospectivo llevado a cabo en dos hospitales de
Detroit (USA), aunque tiene unas características particulares que lo convierte
en un estudio cuasi-experimental. El estudio tiene muchas limitaciones
metodológicas, por una parte tiene escasa potencia (63 pacientes), y por otra
presenta un importante factor de confusión, ya que los pacientes asignados al
brazo de HCQ tenían una peor situación respiratoria al inicio del estudio.
Sus
resultados no detectaron diferencias en cuanto a la mortalidad total, que en
conjunto fue baja, del 7%, pero sí una peor situación respiratoria al final del
estudio en el grupo tratado con HCQ, incluso tras llevar a cabo un análisis de
sensibilidad ajustando a los factores de confusión. En cualquier caso las
limitaciones del estudio mencionadas más arriba no permiten extraer ninguna
conclusión válida.
Actualmente se están llevando a cabo diferentes estudios en todo el mundo, algunos
incluidos en el Ensayo Clínicos Solidarity de la OMS, y algunos tan ambiciosos
que esperan reclutar centenares de pacientes. Sería esperanzador que
en el plazo de semanas o a lo sumo meses la comunidad científica estuviera en
condiciones de dilucidar la eficacia real de este tratamiento. Lo que no parece
indicado aún es su utilización como tratamiento rutinario de los pacientes
infectado por COVID, incluso aunque la FDA lo haya autorizado.
Lopinavir-ritonavir
(Kaletra®):
Se trata
de un medicamento de eficacia demostrada en el tratamiento de la infección HIV
que se está probando recientemente frente a COVID-19. El pasado 18 de marzo Cao et al. publicaron en la revista NEJM un
ensayo clínico controlado no ciego llevado a cabo con 199 pacientes ingresados
con afectación respiratoria, la mitad de los cuales fue tratada con
Lopinavir-ritonavir más tratamiento estándar durante 14 días. Los resultados no
fueron alentadores, ya que demostraron una eficacia similar al tratamiento estándar,
pero no superior.
Siguen
en curso nuevos ensayos clínicos para seguir probando su posible eficacia.
(Y una buena noticia colaborativa: el laboratorio Abbe-Vie, propietario de Kaletra
ha anunciado que renunciará a sus derechos de patente en caso de que su
producto demuestre finalmente eficacia. Una medida que, paradójicamente,
permitirá un mayor acceso a este tratamiento para millones de personas
infectadas por VIH en todo el mundo.)
Remdesivir
Se trata
de un fármaco, propiedad de la compañía Gilead (la misma que la de
Sofosbuvir®), con una potente actividad antivírica in vitro, que en ensayos de
fase I ha demostrado una buena tolerancia. Actualmente se están llevando cabo
diversos ensayos clínicos en todo el mundo, en dos de los cuales participan 13 hospitales españoles. Remdesivir es una de los cuatro
tratamientos incluidos en el mega ensayo Solidarity de la OMS, de los cuales aún no hay
resultados publicados.
Umifenovir
(Arbidol ®)
Se trata
de otro antiviral, aprobado en Rusia y China para el tratamiento de la gripe.
Su uso en la infección por el COVID-19 se basa se su aparente actividad in
vitro y en un estudio observacional llevado a cabo en China, con una reducida
muestra La escasa calidad metodológica de este estudio no permite extraer
conclusión alguna sobe su posible eficacia, aunque siguen en curso diversos
ensayos clínicos en China.
Favipiravir
Se trata
de otro antiviral utilizado en los protocolos de tratamiento de los hospitales también
de China, sobre cuya eficacia aún no hay ninguna prueba sólida sobre su posible
eficacia.
Interferon
B.1a (SNG001)
Parecer
ser que el interferón-B formaría parte de las defensas del pulmón contra las
infecciones víricas, y de hecho un estudio llevado de fase II llevado en
pacientes con asma el uso de esta presentación inhalada de interferón B mejoró
su función pulmonar. Actualmente se está llevando a cabo al menos un ensayo
clínico en Gan Bretaña en pacientes con infección por COVID-19, que forma parte
del grupo de cuatro tratamientos incluidos en el mega-ensayo Solidarity de la OMS.
Tocilizumab
Es un
anticuerpo monoclonal utilizado hasta ahora para el tratamiento de la artritis
reumatoidea, cuya posible eficacia en la infección por COVID-19 está siendo
estudiada por la FDA en al menos un ensayo clínico de fase III en pacientes con
neumonía grave. Hasta el 12 de abril de 2020 Clinical trial.org recogía once
ensayos clínicos que incluyen al menos tocilizumab para esta indicación, uno de
ellos en el Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.
Ivermectina
Se trata
de un medicamento antiparasitario con actividad antiviral de amplio espectro,
que en un reciente estudio
llevado a cabo en Australia ha demostrado ser capaz de inhibir “in
vitro” la replicación del SARS-COV-2. No existen de momento ensayos clínicos,
pero esta molécula abre una nueva vía de investigación.
Glucocorticoides
La
aplicación en algunos hospitales de glucocorticoides (GC) en el tratamiento de los pacientes ingresados por
neumonía por COVID-19 a partir del séptimo día desde el inicio de los síntomas,
ha tenido gran difusión fuera de los cauces habituales de comunicación
científica. Algunos comentarios en redes sociales hacían referencia a resultados
“espectaculares”. Posteriormente hemos conocidos a través de la prensa generalista que se estas declaraciones reflejaban
la impresión clínica de uno de los médicos que lidera un ensayo clínico
financiado por el Instituto Carlos III en el que participan 17 hospitales
españoles. Pese al revuelo generado por la difusión de esta noticia preliminar,
los resultados del estudio español aún no han sido publicados, por lo que aún no
se puede extraer ninguna conclusión al respecto.
Sobre este
mismo tratamiento, la revisión Cochrane publicó el resultado de una revisión
“acelerada” sobre los tratamientos para el COVID-19 y respecto al uso de
corticoides indicaba en su publicación del 8 de abril del presente, que se resume
literalmente:
“-No se dispone de estudios fiables
que hayan evaluado la eficacia y seguridad de los corticoesteroides en
pacientes con COVID-19.
-Los datos disponibles de estudios en
pacientes afectados por otras infecciones víricas son contradictorios y en
algunos casos están sujetos a múltiples sesgos, aunque muchos destacan que el
tratamiento podría producir diversos efectos no deseados en los pacientes.
-A pesar de estos datos, algunas sociedades
científicas han definido situaciones en las que utilizar el tratamiento con
corticoesteroides para paliar la respuesta inflamatoria descontrolada provocada
por el virus, aunque en ningún caso existe unanimidad en sus propuestas.”
En un sentido similar se pronuncia una reciente revisión de la revista JAMA del 13 de abril, la cual aconseja limitar
su uso solo a ensayos clínicos en pacientes con infección por COVID-19 y EPOC
reagudizada o shock séptico refractario.
Es
decir, que a falta de nuevos datos, este tratamiento no estaría avalado por
datos científicos.
Consideraciones
finales:
El
tratamiento antiviral en general ha ido consiguiendo grandes logros en los
últimos 20-30 años, desde el tratamiento del herpes zóster, hasta otras
infecciones con grandes repercusiones socio-sanitarias, tales como el VIH o la
hepatitis-C. Es decir, que los avances en el tratamiento en este campo arrojan
una cierta esperanza de que en un futuro, esperemos que cercano, se consiga
algún tratamiento eficaz frente a SARS-COV-2.
Sobre si
es necesario o no que en la actual situación se lleven a cabo estudios con una
metodología adecuada, la respuesta es absolutamente sí, porque de lo
contrario, si se relajan los estándares
de calidad metodológica, estaríamos recorriendo un camino inverso al que con
gran esfuerzo y dificultades ha intentado seguir la medicina en las últimas
décadas de la mano de la medicina basada en pruebas (o evidencias).
Por otra
parte, administrar medicamentos de eficacia no contrastada y exponiendo a los
pacientes a potenciales efectos secundarios, algunos de ellos bien conocidos y
de importantes consecuencias, ocasiona un gran dilema
ético, máxime cuando el paciente que lo va a recibir, o sus familiares,
pueden no estar en las mejores condiciones para una decisión informada, o
incluso simplemente no haber recibido la información adecuada.
Pero
además, al prescribir estos medicamentos fuera del ámbito de los ensayos
clínicos se podrían estar creando falsas expectativas, distrayendo y quizá defraudando
a los pacientes y a la sociedad, y por último detrayendo recursos que podrían
destinarse a otras actividades preventivas (test diagnóticos, aislamiento,
máscarillas) o asistenciales (EPI, respiradores, recursos humanos, ampliar y
reforzar el papel de la APS en la pandemia…).
El estudio
de Cao et al con lepinavir-ritonavir ejemplifica cómo
se puede llevar a cabo un EC de una calidad
aceptable, aunque no sea ciego, en un tiempo récord.
Sin embargo, la impotencia tanto de la sociedad como de la medicina puede
llevar, y esta llevando, a actuar de forma irracional ante un poderoso enemigo
que genera un pánico colectivo que ha sido capaz de desbordar a las modernas y
tecnificadas sociedades que nunca pensaron que un agente infeccioso pudiera
derrotarles. Se está utilizando en demasía el símil de la guerra, en el que
parece que todo vale, pero debemos recordar que incluso la estrategia militar
en tiempos de guerra tiene sus propias estrategias y tácticas en general
planificadas.
Tal como
remarcaba hace unos días la revista NEJM, la estrategia en esta situación es la
de seguir basándose en la calidad metodológica, pero también en la colaboración
transnacional, como el mencionado proyecto Solidarity de la OMS, así como en la dotación
suplementaria de recursos institucionales para acelerar la redacción, revisión
y aprobación de los proyectos para llevar a cabo los imprescindibles ensayos
clínicos.
Ermengol
Sempere
Grup del Medicament
SOVAMFIC
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Bibliografía:
