dimecres, 3 d’octubre de 2018

Efectividad de los antidepresivos. ¿Algo nuevo que añadir a lo ya conocido?


A propósito del último metanálisis de Cipriani et al.
En esta entrada quisiéramos resumir y comentar el editorial que la revista BMJ publicó en marzo de 2018 sobre un metanálisis (MA) de antidepresivos (AD) que Cipriani et al publicaron poco antes en la revista Lancet. Las reflexiones del editorial sobre la relevancia clínica de sus resultados nos parecen del máximo interés para el tratamiento farmacológico de la depresión. 



Las conclusiones del nuevo metanálisis no llegan al extremo de las que se derivaron tras la publicación del MA de Kirch en 2008 en la revista Plos Medicine, según el cual los AD no serían mejores que el placebo en las depresiones leves y moderadas, aunque sí en las depresiones graves, pero por falta de respuesta al placebo. Sus resultados dieron pie a que aparecieran titulares en la prensa no médica del estilo de “El Prozac es solo placebo”. Aunque la conclusión para la mayoría de médicos no estuvo en esa línea, y el consumo de AD ha seguido en aumento desde entonces, sus resultados sí que han podido ocasionar para algunos sectores de profesionales una pérdida de fe en la eficacia real del tratamiento farmacológico de la depresión.





El presente MA de Cipriami et al incluye 522 ensayos clínicos (EC) tanto de estudios publicados como no publicados, que incluyen 116.477 participantes, en los que se comparan 21 AD entre sí o frente a placebo.
De forma interesante se detecta un elevado sesgo en los EC incluidos, y de forma particular el denominado sesgo de novedad”, por el cual cuando un AD es considerado medicamento nuevo tiene más probabilidades de ser más efectivo que cuando lo es como medicamento antiguo. No obstante, pese a que la gran mayoría de EC estaban financiados por la industria (78%), este hecho no se relacionaba con obtener un mejor resultado.
Otro aspecto novedoso del MA es que incluyó solo EC con depresión moderada o grave (puntuación media en el test de Hamilton de 26), por tanto deja fuera los casos de depresión leve, en los que el efecto de los AD es nulo o muy cuestionado, lo cual hubiera podido reducir la magnitud de su eficacia.
Las variables principales de resultado fueron: a) respuesta a las 8 semanas, entendiendo por repuesta cuando se reducía la puntuación en el test de Hamilton en un 50%, y b) tasa de abandono por cualquier motivo.
Como variables secundarias destacan: d) tasa de remisión a las 8 semanas, y d) tasa de abandono por efectos secundarios.



No obstante, la relevancia clínica de los resultados puede considerarse escasa, por los siguientes motivos:
·       En primer lugar, hablar de una respuesta positiva cuando el test de Hamilton se reduce en un 50%, tiene un significado incierto, ya que el valor de la reducción depende de la puntuación basal. En este sentido, parece cobrar más importancia la remisión, que no se influye por la puntuación previa. 
·      Si se compara la respuesta absoluta del grupo de intervención (alrededor del 50%)  con la respuesta habitual del grupo de placebo (30-40%), solo un 10-12% de pacientes mejoraría por el AD, lo cual equivale a un NNT de 8-10. En otras palabras, si 10 pacientes con depresión moderada o grave se tratan con AD, 5 no mejoran, y otros 5 mejoraran, pero solo uno o dos de ellos lo hará por la acción del antidepresivo.  Es decir, que en la mayoría de los casos, la mejoría de de los pacientes que podamos observar en la consulta no se deberá al fármaco.
·       El estudio no compara la eficacia del tratamiento con AD frente a la terapia cognitivo-conductual.
·       El diseño y la presentación de los datos tampoco permite identificar qué grupo de pacientes se benefician más del tratamiento, algo que sí podría ser determinante a la hora de decidir iniciar un tratamiento.
·       Por ultimo, sobre el medicamento o medicamentos de primera                  elección, el estudio no resulta muy clarificador.

En los EC estudiados en los que se comparaban los AD respecto  placebo y comparación head-to-head (medicamento a medicamento), aunque las diferencias obtenidas eran escasas, los más efectivos fueron agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina, y vortioxetina, mientras que los mejor tolerados (menor tasa de abandonos) fueron: agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, y vortioxetina. Es decir, que según este nuevo metanálisis agomelatina, vortioxetina y escitalopram serían los AD más efectivos y mejor tolerados (menor tasa de abandonos).


Figura: Red del metanálisis de estudios seleccionados en cuanto a su eficacia. El ancho de las líneas es proporcional al número de ensayos clínicos que comparan cada pareja de tratamientos. El tamaño de cada círculo es proporcional el número de participantes incluidos en cada estudio (tamaño de la muestra).





Estos resultados suponen un cierto cambio respecto a los resultados de otro metanálisis similar, publicado en 2009 en la revista Lancet también por el mismo grupo Ciapriani aunque limitado a 12 de los “nuevos” AD de aquellos momentos. En aquel estudio se llegó a la conclusión de que los AD más eficaces eran sertralina, escitalopram, venlafaxina y mirtazapina, los mejor tolerados sertralina, escitalopram, citalopram y bupropión, y por último concluía que el más eficiente en aquellos momentos era sertralina.
En el presente estudio sertralina no figura en el grupo de los AD con mayor eficacia, aunque sí entre los mejor tolerados. Citalopram y escitalopram han visto cuestionado su uso en los últimos años desde que se emitieron sendas alertas de seguridad por su mayor riesgo cardiovascular.
Agomelatina, venlafaxina  han visto cuestionado su uso por la revista Prescrire, en base a su escasa eficacia o sus efectos secundarios. Vortioxetina, un nuevo medicamento con un mecanismo de acción diferente, por el contrario se colaría actualmente en el pelotón de cabeza (ver tabla), aunque según el Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS de 2015 no aporta ninguna ventaja respecto a otros AD.

[El caso de agomelatina es particular y merece una lectura atenta de los datos del estudio. En la comparación respecto a placebo se comprueba que agomelatina es más efectivo y mejor tolerado (tasa de abandonos) que placebo (algo por cierto difícil de entender), mientras que la mayoría de los AD que obtienen los mejores resultados en cuanto a eficacia (incluido amitriptilina) tienen una tolerancia similar a placebo.
En la comparación head-to-head se comprueba que agomelatina no es más eficaz que el resto de AD estudiados, salvo reboxetina, pero que es mejor tolerado que algunos AD, en concreto: amitriptilina, clorimipramina, fuvoxamina, reboxetina, trazodona y venlafaxina.]

Aunque el estudio de Cipriani et al. no se incluya el coste de los medicamentos, es inevitable tener en cuenta este aspecto para poder hacer una selección razonada de un medicamento o grupo de medicamentos. Observando la tabla adjunta elaborada por este Grup se constata que las diferencias de coste entre los diferentes principios activo analizados en el estudio no son en absoluto “peccata minuta”.

Para concluir, y en cuanto a, resulta difícil recomendar en la práctica clínica ninguno de los nuevos AD como medicamento de primera elección. Si comparamos su mayor coste, si se tienen en cuenta las escasas diferencias entre principios activos y la escasa eficacia global de los AD en el tratamiento de la depresión, nuestra conclusión final sería:
 “reservar los AD para los casos moderados o graves (a la vista del más que discreto NNT del presente estudio), asegurar la accesibilidad de la psicoterapia, y en caso de prescribir un AD lo más razonable sería elegir uno con un perfil de seguridad más conocido, de los mejor tolerados, con el que tengamos experiencia y al menor coste posible, lo cual nos llevaría de nuevo a considerar como de primera elección sertralina y quizás fluoxetina.”

El editorial mencionado, aparecido en el BMJ con motivo  de la publicación se reafirma, sin embargo, en que a la luz de los datos de este estudio no se puede hacer una clara recomendación sobre ninguna molécula en particular.
Hasta que se definan claramente al respecto las futuras ediciones de las guías de práctica clínica de referencia (APA, NICE), los clínicos tienen de momento la palabra.


Eficacia y seguridad de los antidepresivos según el metanálisis de Cipriani et al 2018.

Más efectivos
Mejor tolerados
DDD
(mg/día)
Coste
 (6 meses tto) (€)*
Comentarios
Agomelatina
+
+
25
386
Desaconsejado por Prescrire**
Vortioxetina
+
+
10
219

Escitalopram
+
+
10
154
Desaconsejado por Prescrire**
Amitriptilina
+

100
30
Desaconsejado en ancianos y cardiópatas.
Mirtazapina
+

30
102
Acción sedante**
Paroxetina
+

20
39
Mayor riesgo de s. de discontinuación‡
Venlafaxina
+

75-150
58-116
Desaconsejado por Prescrire**
Mayor riesgo de s. de discontinuación‡
Citalopram

+
20
33
Desaconsejado por Prescrire**
Fluoxetina

+
20
16
Sertralina

+
50-100
35-70

*Precios consultados en https://nomenclator.org/2018/atc/ Acceso: 25/9/2018.
**La Lista de medicamentos desaconsejado de la revista Prescrire se publica anualmente (última en 2018) y el criterio para su inclusión son por un aparte la eficacia comparativa, pero sobre todo los efectos secundarios, que aunque poco frecuentes son o pudieran ser graves, siempre que existan alternativas más seguras.
†La acción sedante de algunos puede ser beneficiosa inicialmente en las depresión con ansiedad, pero mantener la sedación puede ser una desventaja cuando el proceso ha mejorado.
‡El síndrome de discontinuación depende de la vida media del producto, siendo mayor en los de vida media corta, destacando venlafaxina y paroxetina. Fluoxetina, por el contrario, es el de vida media más larga.




José Manuel Soler, Ermengol Sempere
Grup del Medicament.
SOVAMFiC

2 comentaris:

  1. Felicidades por el resumen extenso. Tambien el Bulleti Groc apoya esas conclusiones. Y una propuesta del psiquiatra Ortiz Lobo tambien es complementaria y una buena guia con la propuesta, además, de un nuevi paradigma.
    La revista Prescrire es mucho mas dura y tajante de lo comentado al Citalopram y su gemelo mas caro. Que es el Escitalopram? Pues, es, citalopram!!

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  2. Hace tiempo escribí sobre esto, que lo tomé de la revista AMF (actualización en medicina de famailia).

    Saludos. Muy interesante. Soy de los que piensa que no siempre es necesario el medicamento que no sabemos cuál es su verdadero efecto...

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