divendres, 27 de maig de 2016

Historia de la metformina: de Cenicienta a princesa

La metformina sigue en pie: eficaz y barata
Ya hace unos años la revista Australian Prescriber publicó un artículo relatando a modo de cuento la evolución del uso de la metformina (dimetil biguanida) desde su descubrimiento en 1922 a partir de la Galega Officinalis hasta la actualidad, referenciado  en  Metformina: mitos, malentendidos y lecciones de su historia del blog Sano y Salvo.







     
Galega Officinalis
                                          
El hecho de su aparición en el mercado a la par que la insulina, la relegó inicialmente. En los años cincuenta un ensayo clínico demostró su eficacia en disminuir la glucemia y aunque se comprobó que ocasionaba molestias abdominales, pronto se pudo constatar que se podían paliar, en la mayoria de los casos,  con su introducción gradual. Sin embargo, la aparición de un estudio  en los años sesenta en el que se atribuía un aumento de la mortalidad por acidosis làctica a otras biguanidas y su extrapolación a la metformina, pese a tener diferente farmacocinètica, hizo que cayera temporalmente en desgracia, pese a que la asociación de metformina con acidosis láctica y muertes sólo podia aparecer en caso de sobredosis o en pacientes con insuficiencia renal grave. En Francia y Escocia no dejó de usarse, en España se autorizó en 1982  y no fue hasta 1995 cuando se comercializó en EEUU.

La metformina pasó de ser un fármaco despreciado y en desuso en muchos paises, a ser uno de los fármacos cuya  prescripción ha ido en aumento, estabilizándose a partir de 2007 cuando se observa una disminución drástica del uso de sulfonilureas a favor principalmente, de biguanidas, IDPP4 y combinacions de metformina+IDDP4 e insulinas de acción prolongada, según Informe de utilización de antidiabéticos en España 2000-2014. Sirva como estimación el dato de que en 2010 se hicieron a nivel mundial cien millones de prescripciones de metformina sola o en combinación.

Actualmente, numerosos ensayos clínicos y metanálisis avalan la recomendación  unánime de las principales guías americanas y europeas de práctica clínica del uso de metformina como terapia inicial de elección en la amplia mayoría de pacientes obesos y con DM-II. Uno de los ensayos clínicos más influyentes fue el United Kingdom Prospectif Dabetes Study (UKPDS34) que en  1998  concluyó que metformina reducía el riesgo de infarto de miocardio y de mortalidad por todas las causas (NNT:14), independientemente del perfil glucídico.

No obstante, un artículo aparecido en enero de este año en la sección Analysis del BMJ ha venido a sembrar dudas sobre la eficacia real de la metformina argumentando problemas metodológicos en este estudio, dado que no se han podido reproducir los resultados del ensayo y porque los dos metaanàlisis realizados con todos los estudios publicados con metformina no demostraban reducción de la mortalidad total.



Hay que decir que hasta el momento, y a parte de metfomina, ningún otro grupo de hipoglucemiantes había objetivado reducción de la mortalidad total, aunque en noviembre de 2015 el NEJM publicó el ensayo clínico EMPAREG con empaglifazona, un inhibidor SGTL2 (glucosúrico), que sí que demostraba una reducción de la mortalidad total con un NNT de 38 (menor que metformina). Al igual que el UKPDS se trata de un único ensayo clínico, y por tanto se le deberían de aplicar inicialmente las mismas reservas hasta que no hayan otros ensayos clínicos que reproduzcan el mismo resultado para poder extraer conclusiones válidas. Conviene destacar que los autores del Analysis del BMJ también lo son de uno de los dos metaanàlisis que citan sobre la falta de eficacia de la metformina para reduir la mortalidad en la DM-II, publicado
en 2012 en PlosMedicine.


Sin embargo, a pesar de estas posibles dudas, la metformina sigue en un puesto relevante en las recomendaciones de la ADA de 2016. Sus recomendaciones de 2016 recalcan que después de la metformina, es válida cualquier opción farmacológica, en igualdad de condiciones: 

a) Metformina + insulina basal
b) Metformina + sulfonilurea
c) Metfomina + gliptina
d) Metformina + incretina
e) Metformina + glinida
f) Metformina + tiazolidindiona (pioglitazona)
g) Metformina+ inhibidors SGLT2 (glifozinas o glucosúricos)

Abundando en el refuerzo de las ventajas de la  metformina, un nuevo metanálisis encuentra resultados beneficiosos sobre la hemoglobina glicosilada, el peso y la mortalidad cardiovascular, y su perfil de toxicidad en pacientes obesos, con sobrepeso y con mal control metabólico (Ann Intern Med 2016;164:1-12). En este metanálisis, metformina en monoterapia se asoció a una reducción de la mortalidad cardiovascular, en comparación con el tratamiento con una sulfonilurea. Aunque la mayoría de hipoglucemiantes mostraron unos efectos similares sobre la hemoglobina glicosilada, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (gliptinas) no fueron tan eficaces como la metformina o las sulfonilureas. Las gliflozinas redujeron más el peso que la metformina, pero ésta lo redujo más que las gliptinas.



En cuanto a las reacciones adversas, las sulfonilureas se asociaron a un mayor riesgo de hipoglucemia grave, la metformina y los análogos del GLP1 a más efectos gastrointestinales, y las gliflozinas a más infecciones genitales micóticas. Además se han comunicado, incluso por parte de los laboratorios fabricantes, cetoacidosis infrecuentes pero graves con glifozinas. En el mismo sentido, la FDA, EMA y AEMPS emitieron un  informe de los resultados de una evaluación sobre el riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2 (canaglifozina, dapaglifozina y empaglifocina), habiéndose observado cuadros atípicos de cetoacidosis con tan solo un aumento moderado de la glucemia, lo cual puede condicionar un retraso en el diagnostico y su abordaje. Al prescribirla, aconsejan advertir del riesgo de cetoacidosis diabética para solicitar atención médica e interrumpir el tratamiento ante la aparición de náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, consufión, cansancio inusual o somnolencia.

Una cuestión menos conocida es que la metformina interfiere en la absorción de vitamina B12. De un 10% a 30% de las persones que la toman tienen dèficit de la misma, siendo más llamativo si llevan tratamiento concomitante con IBP.


Recientemente  la FDA ha relajado el uso de metformina para pacientes con insuficiencia renal leve  ó moderada pese a que en la ficha técnica  de la AGEMED reza que está contraindicada con aclaramiento de creatinina menor de 60 ml/min por riesgo  de acumulación del fármaco en plasma y, por tanto de acidosis láctica. Aunque se considera acceptable y seguro su uso en personas con aclaramiento de creatinina superior a 45 ml/min, sigue pendiente su reseña en ficha técnica.

Sobre la prevención se ha publicado en The Lancet un estudio que concluye que los cambios sobre estilos de vida o la metformina son las intervencions más eficaces para prevenir o retrasar el desarrollo de DM tras 15 años de seguimiento.

Antes de prescribir metformina, para un uso más racional y seguro, convendria tener en cuenta una serie de recomendaciones de la FDA:
-Determinación de la función renal (tasa estimada de filtración glomerular, eFG).     
-Estaría contraindicada por debajo de una eFG de 30 ml/minuto/1,73 m2.
-No se recomienda iniciar un tratamiento con eFG entre 30-45 ml/minuto/1,73 m2.
-Determinar la función renal al menos una vez cada año si se toma metformina, y más frecuentemente si existe riesgo de deterioro de la función renal, como en ancianos.
-Si se está tomando Metformina y la eFG cae por debajo de 45 ml/minuto/1,73 m2 habrá que evaluar el riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento.
-Interrumpir los tratamientos con metformina antes de un contraste de imagen iodado en pacientes con filtrados entre 30-60 mL/min/1,73 m2, en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca. Reevaluar el filtrado tras las 48 horas del contraste de imagen, y si la función renal es estable, en tal caso reiniciar el tratamiento.


En el Blog del Rincón de Sísifo se publica una útil y pràctica entrada con apuntes a modo de chuleta para el uso adecuado de metformina, desde la consideración de un aumento de su utilización como fármaco de primera elección para el tratamiento de la D-II, agrupando recomendaciones con información a pacientes, para hacer ajustes posológicos gradualmente, así como en relación con la función renal y contraindicaciones.

En resumen y según todo lo expuesto, se puede decir que la metformina continua siendo un fármaco de primera elección  en el tratamiento de la DM2, con un buen perfil de seguridad siguiendo las indicaciones establecidas para su uso, tanto en monoterapia como en combinación.

Y, ante un control metabólico inadecuado se puede aconsejar que si las condiciones del paciente son favorables, es decir, si se trata de una persona autónoma, con aceptables condiciones cognitivas, la mejor opción sería pasar directamente a la insulina y dejar de prescribir medicamentos de eficacia desconocida o dudosa a largo plazo y precio exorbitante. En el caso de  personas frágiles con déficits neurológicos o cognitivos deberían evitarse los fármacos hipoglucemiantes (sulfonilureas, glinidas, insulinas) en la mediad de lo posible.

Por otro lado, puesto que las incretinas (exenatida, liraglutida)  aumentan los niveles de incretinas, y las gliptinas (sitagliptina,vidagliptina,linagliptina, saxagliptina) que impiden la metabolización de la incretina, son en definitiva secretagogos que favorecen la secreción de insulina, no tendrían papel en la DM-II avanzada, en la que hay una escasa reserva pancreática. Más motivos pues para  pasar antes a la insulina.
Sobre el tema de la insuficiencia renal en la DM-II, podríamos llegar a la misma conclusión, evitando fármacos por via oral y pautar insulina.

Obtener datos poblacionales sobre la eficacia y seguridad de los fármacos, sobre todo a largo plazo, e incorporar la evidencia científica a la práctica clínica es sin duda un proceso largo, por lo que conviene ser prudente a la hora de prescribir. 


Grup del Medicament









Cap comentari:

Publica un comentari a l'entrada