dilluns, 20 d’abril de 2015

Deixar de fumar, tractaments antidepressius i risc de suïcidi


[NOTA: Se puede traducir el texto al idioma que se desee utilizando el traductor de Google, cuyo acceso está disponible a la derecha de esta entrada]

Algunes dades epidemiològiques introductòries: el tabac mata i deixar de fumar augmenta la supervivència

El tabac ha demostrat ser un important factor de risc respiratori i cardiovascular que ocasiona un augment de mortalitat important per als fumadors.
Deixar de fumar redueix significativament el risc de mortalitat per càncer de pulmó. Recordarem que els no fumadors tenen un risc acumulat de mortalitat per càncer de pulmó que oscil·la entre el 0,2% (dades de cohorts britàniques) i el 0,44 % ( cohorts nord-americanes) als 75 anys, risc que augmentaria al 16 % en els fumadors. Els homes fumadors que deixen de fumar als 30 anys redueixen el seu risc al 2%, i si ho deixen als 40, 50 o 60 anys ho fan al 3%, 6% i 10 % respectivament. Les dones parteixen d'uns riscs acumulats de mortalitat per càncer de pulmó al voltant del 0,4 % en no fumadores (similars en distintes cohorts), risc que augmentaria al 9,5% als 75 anys en fumadores, i que disminuiria al 5,3% si deixen el tabac als 60 anys o al 2,2 % si ho fan als 50 anys –no és pot calcular el risc per a dones que deixen de fumar abans per manca de potència estadística– (1).

Diferents estratègies s'han mostrat efectives per abandonar l'hàbit tabàquic, entre elles les mesures legislatives (prohibició de la publicitat i de fumar en espais públics), l’augment substancial del cost de compra, el consell breu a la consulta mèdica, la teràpia conductista individual i grupal etc. Entre els diferents tractaments farmacològics disponibles s'inclou la teràpia de substitució amb nicotina (TST), el bupropion (antidepressiu ) o la vareniclina (agonista parcial dels receptors de nicotina) (2).

El cervell humà, eixe desconegut
Els coneixements actuals en neurobiologia no permeten explicar la complexitat de les conductes humanes i encara no hem resolt si hem de qualificar determinats comportaments com a patologies o com esdeveniments naturals  (irritabilitat, dèficit d'atenció, tendències suïcides). Tampoc sabem el paper de determinats neurotransmissors ni contestar preguntes com ara per què una persona determinada, de qualsevol cultura d’arreu del món té una conducta suïcida en un moment donat o per què s'ha descrit un consum de metilfenidat més elevat entre els soldats que entre la població general, encara que sí que se sap que aquestes conductes estan relacionades sobretot amb l’estructura de personalitat, derivades al seu torn de l’ambient socio-familiar d’origen i per la presència de factors estressants externs.

La polèmica actual que envolta molts fàrmacs antidepressius (ATD) pels seus possibles efectes adversos (paradoxalment) psiquiàtrics, fins i tot el suïcidi (3), també ha afectat a alguns fàrmacs utilitzats per deixar de fumar, com ara varenicilina (4).

Respecte al possible augment de risc de suïcidi per fàrmacs ATD les dades són difícils d'interpretar, entre altres coses perquè aquest risc, del voltant de l' 1,5 % en la població general, passa a ser molt menor si restringim el temps d'observació: d'uns cinc anys als estudis de cohorts a només poques setmanes de durada a la majoria d'assajos clínics (AC), fet que resta validesa externa al gran metanàlisi (MA) de recent publicació. Per exemple, sobre l'efecte del tractament ATD i risc de suïcidi, en un estudi de cohorts amb més de 200.00 pacients  Coupland et al recullen tan sols 98 suïcidis durant els 5 anys de seguiment (risc absolut del 0,05%) (5), i a l’estudi de MA d'Stone et al només hi va haver 8 suïcidis entre més de 100.00 pacients (risc absolut del 0,01%) en 372 AC estudiats (6).

En el cas de vareneclina, Thomas et al (7) al seu MA realitzat en 10.761 participants inclosos de 39 AC, obtenen un resultat de 6 morts per suïcidi (risc absolut del 0,06%), 4 al grup de la vareniclina i 2 al grup de placebo.

En resum, el risc de suïcidi entre persones amb depressió durant períodes d’observació relativament curts es tan baix que no permet que els estudis habituals d’intervenció -assaigs clínics- puguen detectar diferència alguna significativa entre el grup d’intervenció i el placebo. En altres paraules, i a partir d’aquestes dades, a hores d’ara encara no sabem si els ATD redueixen o augmenten el risc de suïcidi, però podem deduir que cas d’haver algun efecte, la seua magnitud seria mínima.
El mateix succeeix amb altres estudis d’intervenció duts a terme amb la població general (i per tant de baix risc basal de suïcidi), com és el cas dels pacients que participen en els estudis per a deixar de fumar, p,e. amb vareniclina.


Suïcidis, estudis observacionals i metanàlisis
Les aplicacions i limitacions dels MA, en els temps actuals de sacralització de la Medicina Basada en l'Evidència, fa anys que es debaten. Aporten llum, sense dubte, tant en la interpretació de l’heterogeneïtat de diferents AC com dels determinants del biaix de publicació, però també presenten limitacions importants derivades dels procediments estadístics aplicats (model d'efectes fixes o al·leatoris) per detectar heterogeneïtat (8)
Per això en esdeveniments de baixa incidència com ara els suïcidis, hem de fixar-nos també en els resultats del grans estudis observacionals de cohorts, tot i les seues limitacions (causalitat, biaix de sel·lecció).

Per al cas del tractament antidepressiu, l'extens estudi de cohorts  de Coupland et al, fet a consultes d'AP britàniques amb un seguiment de 5 anys (5) ha trobat un risc augmentat de suïcidi durant el tractament  i els 28 dies següents a la seua retirada amb alguns antidepressius (venlafaxina, mirtazapina, trazodona) però no amb ISRS (citalopram,fluoxetina, sertralina, escitalopram) –  cal dir que el bupropion no va ser estudiat, ja que no és un tractament d'elecció en les síndromes depressives.
Aquest estudi té algunes limitacions, com ara la baixa incidència del suïcidi a la població estudiada, ja que només 198 suïcidis durant els 5 anys de seguiment de 238.00 pacients (que equival a un risc absolut del 0,002%), tal vegada com a conseqüència de que la població amb més risc de suïcidi no haja acudit al sistema sanitari.
Per altra banda, podria haver un risc de selecció per indicació, ja que podria ser que els tractats amb ATD distints dels ISRS patiren depressions més severes, o que en cas d’intentar suïcidar-se tingueren “més èxit” a causa de que són ATD amb més risc de mortalitat en cas de sobredosis.
Tot i aquestes limitacions, cal tindre en compte els resultats de l’estudi.


Contradicció entre els efectes descrits a la vida real i als estudis amb tractament amb vareniclina per deixar de fumar
En el cas del tractament amb vareniclina per deixar de fumar, la polèmica ha sortit per les diferents conclusions a què arriben els estudis amb  diferents metodologies, i les dades provinents del sistema de notificacions d'efectes adversos de la FDA. Des del 2009 la fitxa tècnica del producte informa sobre els possibles efectes psiquiàtrics de la vareniclina amb una black-box, la icona de més alta graduació entre les possibles que la FDA adjudica als efectes adversos recollits pel procediment de targeta groga.

En un estudi observacional portat a terme a Nova Zelanda amb 3.415 pacients, el 3% del grup amb vareniclina va patir símptomes depressius, dels quals el 65% va millorar amb la seua retirada (9). El mateix equip de la Universitat de Bristol, que  ja havia portat a terme un estudi de cohorts amb més de 100.000 pacients de 349 punts d'Atenció Primària britànics en 2013, i no havia trobat un augment de risc de depressió ni de suïcidi  entre els grups de bupropion, vareniclina o tractament substitutiu amb nicotina (TSN) (10), ara, al 2015, planteja un MA per tancar la polèmica revalidant els resultats i les conclusions dels estudis observacionals:  no troba un augment de risc de suïcidi associat al tractament amb vareniclina- però si amb altres símptomes psiquiàtrics ja descrits com ara somnis anormals, insomni i fatiga (7).

Prèviament, altres dos estudis britànics de cohorts no varen trobar una associació entre risc de suïcidi i vareniclina (11,12) ni TSN (12) i un MA patrocinat per la IF tampoc, encara que va ser criticat pels seus possibles conflictes d'interès (13).


En resum, unes dades contradictòries que confondran, no només als pacients que varen aconseguir que la fitxa tècnica del producte informara sobre els possibles efectes psiquiàtrics de la vareniclina, sinó als professionals responsables de les recomanacions terapèutiques.

Un abordament raonable passaria per esgotar primer les teràpies menys polèmiques i més segures (teràpia individual o grupal) i en cas de prescriure tractament farmacològic distint de la TSN, proposar una vigilància estreta dels pacients, sobretot durant els períodes de major risc (instauració i retirada del tractament) però també al cap de mesos o fins i tot d’anys després (vigilància de la persistència de la deshabituació i de la salut mental).



Declaració de conflicte d’nterés:
Ni els redactors de la present entrada, ni el Grup del Medicament en conjunt, ni els seus familiars, tenen cap conflicte d’interès amb la industria tabaquera, ni amb la industria fabricant de medicaments per a deixar de fumar, ni amb la industria fabricant d’antidepressius.


Bibliografia:
1.            Peto R, et al. Smoking, smoking cessation and lung cancer in the UK since 1850: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 2000 (321): 323-329.
2.            NICE. Smoking Cessation Services. 2013.  (Consultat el 15 de abrol de 2015)
3.            Sinyor M, et al. Antidepressants and risk of suicide. BMJ 2015 ;350: h783doi:10.1136/ bmj .h783.
4.            Harrisson-Woolrich M . Mental healths effects of varenicline. BMJ 2015;350: h: 1168 doi: 10:1136/bmj.h1168.
5.            Coupland C, et al. Antidepressant use and risk of suicide and attempted suicide or self harm in people aged 20 to 64: cohort study using a primary care database. BMJ 2015; 350:h517 doi:10.1136/bmj.h517
6.            Stone M, et al. Risk of suicidality in clinical trials with antidepressants in adults: analysis of propietary data submitted to US FDA. BMJ 2009; 339: b 2880.
7.            Thomas KH et al. Risk of neuropsychiatric adverse events associated with varenicline: systematic review an meta-analysis. BMJ 2015; 350: h1109. doi:10.1136/bmj.h1109
8.            Delgado-Rodriguez M. Systematic reviews of meta-analyses: applications and limitations. J Epidemiol Community Health 2006: 60: 90-92.
9.            Harrisson-Woolrich M, et al. J Psychiatric adverse events associated with varenicline: an intensive post-marketing study in New Zealand. Drug Saf 2011; 34: 763-72
10.        Thomas KH, et al. Smoking cessation treatment and risc of depression, suicide and harm in the Clinical Practice Research Datalin: prospective cohort study. BMJ 2013; 347:f5704 doi:10,1136/bmj,f5704
11.        Gunnell D, et al. Varenicline and suicidal behaviour. A cohort study based ion the General Practice Research Database. BMJ 2009: 339: b3805
12.        Meyer TE, et al. Neuropsychiatric events in varenicline and nicotine replacement match users in the Military Health System. Addiction 2013;108:203-10.
13.       Gibbons RD, et al. Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse events. Am J Psychiatry 2013;170:1460-7.




Cap comentari:

Publica un comentari a l'entrada