dimecres, 2 d’abril de 2014

Los SYSADOA, otra vez…


By Robert Mapplethorpe (En París)
Los SYSADOA son un grupo heterogéneo de fármacos de acción lenta, comercializados específicamente para el tratamiento de la artrosis, cuyo nombre responde a un acrónimo en inglés (Symptomatic Slow Action Drugs for Osteoarthritis). Su eficacia ha sido estudiada a dos niveles:


1) Estructural o condroprotectora: provocarían cambios en la estructura del cartílago articular que endentecerían la progresión radiográfica (estrechamiento del espacio articular). El problema es que la mayoría de estudios sobre este posible efecto son in vitro y no hay datos concluyentes de la eficacia de estos fármacos en pacientes.

2) Sintomática: posible mejoría de los síntomas de la artrosis -dolor y función articular- a partir de diferentes escalas de medida de estos parámetros: para analgesia, escalas analógicas visuales del dolor en formato Likert (categorías) o escala lineal graduada (continua, de 0 a 100 mm) y escalas mixtas algo-funcionales, específicas para la artrosis como son la WOMAC (Universidades Western Ontario y McMaster) que evalúa el dolor, la rigidez e incapacidad funcional- y el Índice de Lequesne, que evalúa el dolor  y la incapacidad funcional en una escala de 0 a 24 puntos.

3) Otras potenciales variables de medida de su eficacia, que podrían ser más relevantes en cuanto a su eficacia a largo plazo, como la reducción de la discapacidad y la disminución de la indicación o el retraso de cirugía (artroplastia, prótesis) han sido escasamente evaluadas en los estudios publicados. Según la revisión de la guía NICE, los datos al respecto son escasos y no concluyentes [Borrador de la guía NICE sobre artrosis].

En algunos países los SYSADOA están aprobados como medicamentos (por ejemplo España, que los financia dentro del Sistema Nacional de Salud o Dinamarca y Suecia que los han retirado de la financiación pública argumentando que no presentan eficacia demostrada y por tanto su relación coste-efectividad sería desfavorable). En otros países (entre los que se encuentran los EEUU de América y Reino Unido) están comercializados como suplementos dietéticos y se venden en supermercados o en tiendas de nutrición.

La controversia sobre su utilización es tan larga como su existencia. Hay revisiones de rigor efectuadas por distintos autores (Cecilia Calvo, El Comprimido) o por organizaciones independientes  (Institut Català de Farmacologia, consulta terapéutica nº 17722, guía NICE para la artrosis) que desaconsejan su uso basándose en su falta de eficacia y en la mala calidad del diseño de los estudios originales (muchos de ellos con defectos de aleatorización o de control con placebo) que a su vez generan metanálisis de gran heterogeneidad y por tanto no concluyentes. A ello se une su baja biodisponibilidad, como puede leerse en la ficha técnica del condroitin.

Este post no pretende ser una revisión exhaustiva de la literatura sino una reflexión como Grupo sobre utilización de fármacos tras el reciente artículo sobre el tratamiento de la artrosis publicado en un suplemento de la revista Atención Primaria.




En el artículo se afirma que el hecho de que la EMA o la AEMPS hayan aprobado estos productos ya avala su eficacia. Sin embargo autorización y registro no son sinónimo de eficacia clínica relevante ni de eficiencia. Como tampoco lo son de seguridad, ya que son los estudios post-comercialización y el tiempo los que acaban validando el uso de un medicamento para las distintas indicaciones. Desgraciadamente una vez autorizados los medicamentos solo dejan la escena terapéutica por 2 puertas: a instancias del fabricante por falta de rentabilidad o a instancias de la agencia reguladora por falta de seguridad.

Este seguimiento de los medicamentos aprobados ha hecho posible, por ejemplo, que el Comité de Evaluación del riesgo en Farmacovigilancia (PRAC) de la de EMA haya emitido recientemente una nota en la que se recomienda la retirada del mercado de diacereína (otro SYSADOA) porque en algunos pacientes los riesgos superan los beneficios, aunque de momento las agencias reguladoras, entre ellas la AGEMPS, se han limitado a restringir su uso.

Se afirma también en el artículo que el hecho de que la última actualización de la Guía NICE no recomiende la utilización de los productos derivados de condroitina y glucosamina se debe a que los preparados británicos no son de calidad farmaceútica y por ello no son considerados fármacos sino nutracéuticos. Sin embargo la guía NICE hace una revisión exhaustiva de las publicaciones internacionales y efectúa sus recomendaciones según la escala GRADE de calidad de las pruebas, concluyendo la no eficacia de los SYSADOA incluyendo a los productos farmacéuticos.

En el artículo no se explica la metodología utilizada para analizar la literatura científica ni se exponen los criterios de búsqueda o las fuentes bibliográficas utilizadas. Ello puede provocar un sesgo de selección de la literatura. A modo de ejemplo:

a.     El artículo trata con gran detalle los ensayos de Kahan o Wildi y los metanálisis de Lee y Hochberg, que encuentran diferencias en la variable subrogada de medición del espacio interarticular, sin explicar el significado clínico de estos resultados.

b.     Sin embargo, cuando comenta el metanálisis de Wandel et al de 2010, que no encuentra diferencias en los efectos estructural y sintomático entre glucosamina, condroitina y placebo, magnifican la complejidad de su diseño para desacreditar los resultados. Además se indica que los editores de la revista BMJ publicaron un comunicado retractando algunas de las afirmaciones del artículo de Wandel et al y sugiriendo que las conclusiones de dicho artículo pueden ser equívocas, cuando en realidad en ese comunicado online el editor confirmó la rigurosidad de los resultados y conclusiones a excepción de la recomendación de no ser financiados porque no se derivaba directamente de los resultados del estudio.

c.     Se indica que los SYSADOA tienen una respuesta más tardía y eficacia clínica parecida a los AINE basándose en un único estudio primario de 1996 (Morreale P et al.) que comparó en 146 pacientes un mes de diclofenaco frente a 3 meses de controitín sulfato y cuyos resultados en realidad fueron que diclofenaco fue más rápido y más eficaz en el control del dolor pero que los efectos de condroitín sulfato se prolongaban más en el tiempo.

d.     No se hace una lectura crítica de las diversas revisiones y MA existentes (revisión Cochrane 2005 para glucosamina, Vlad 2007 para glucosamina, Reichenbach 2007 para condroitina, Lee 2010 para ambos, Wandel 2010) los cuales no demuestran beneficios clínicos claros para estos productos. Tampoco se comentan revisiones bibliográficas sistemáticas, como la de Sempere M publicadas en nuestro medio.

e.     El artículo tampoco comenta los resultados preliminares del estudio LEGS, un gran ECA que aleatoriza a 605 pacientes para tratamiento con glucosamina, condroitinsulfato o una combinación de ambos frente a placebo y hasta el momento los ha seguido durante 2 años (Fransen 2014). El estudio solo encuentra ligeros efectos en parámetros radiográficos (y sólo para la combinación de glucosamina y condroitínsulfato) pero ningún efecto significativo sobre el dolor.

En resumen, a fecha de hoy, los denominados SYSADOA en monoterapia no han demostrado una eficacia clara sobre el dolor ni sobre las complicaciones a largo plazo. Es posible que el uso combinado (glucosamina+condroitinsulfato) pueda tener alguna eficacia sobre el dolor pero no se ha establecido claramente su relevancia clínica (Clegg 2006, Fransen 2014).


En definitiva, a la luz de los conocimientos actuales, la eficacia de los SYSADOA, caso de tenerla, sería tan escasa que podemos seguir afirmando que su prescripción sigue siendo una medida ineficiente. O sea, que suscribimos las recomendaciones del borrador de la guía NICE sobre artrosis (página 211 de la versión 2014) de no recomendar su uso y en consecuencia parece lógico valorar su desfinanciación por los exangües sistemas sanitarios públicos:

“El comité evaluador considera que a pesar de las pruebas (evidencias) a favor de una reducción del dolor clínicamente significativa a corto plazo con sulfato de glucosamina en monoterapia, estas pruebas procedan de un único ensayo con 20 pacientes, de tal modo que se considera insuficiente para efectuar una recomendación positiva.
Sobre la combinación de glucosamina y condroitina sulfato existe un posible beneficio en la artrosis de rodilla cuando se la compara con placebo en la disminución del dolor medida con la escala VAS, y en la mejoría en el componente físico del cuestionario de salud SF-36 en menso de 3 meses, pero sin detectarse diferencia clínicamente significativa entre los dos en la escala de dolor WOMAC, la función o la rigidez más allá de los tres meses.
En consecuencia, el comité evaluador considera que las pruebas disponibles sobre el efecto analgésico de glucosamina y condroitina sulfato en combinación es insignificante
“A la luz del limitadas e inciertas pruebas sobre la efectividad global de glucosamina y condroitín sulfato, el comité evaluador no recomienda su uso en el National Health System” [Página 211 del borrador de 2014 de la guía NICE sobre artrosis].





4 comentaris:

  1. Supongo que ya que les gusta tanto el NICE, ya habrán comentado lo que dice del paracetamol, verdad? Por si acaso les hago un pequeño resumen:

    RECOMENDACION: No usar rutinariamente el Paracetamol para el tratamiento de la A. Sea consciente de los posibles efectos adversos y de los beneficios clínicos limitados.
    Usarlo el menor tiempo posible y con precaución en caso de combinación con un AINE
    EL GDG (Grupo de Desarrollo de la Guia) considera al dolor, la función y la rigidez como los parámetros críticos para mejorar la calidad de las personas con A.
    Existe incertidumbre acerca del beneficio riesgo cuando se toma paracetamol aunque sea de forma intermitente para las exacerbaciones de la enfermedad.
    Los QALYs para el paracetamol fueron más bajos que el no tratamiento.
    ECONOMICAMENTE, el paracetamol tiene un coste muy bajo de adquisición pero tiene un coste asociado a sus efectos adversos, por lo que no puede presuponerse su rentabilidad.
    Los nuevos datos proporcionan una eficacia al paracetamol menor de lo que se le suponía en la anterior guía y un mayor riesgo cardiovascular y GI superior, por lo que el beneficio-riesgo del paracetamol es menos favorable ahora.
    Los resultados del modelo utilizado por el GDG, el paracetamol supuso un coste adicional frente al no tratamiento de 21 libras y un QALY incremental de -0,004 (peor que el no tratamiento). Con un coste superior y un QALY marginalmente inferior al no tratamiento, el tratamiento es NO RENTABLE.
    El paracetamol es menos rentable aun en tratamientos más largos o en pacientes más mayores, donde se detectan más bajadas del QALY.
    Para la evaluación de la eficacia del Paracetamol se evaluó el dolor, la función, la rigidez, la calidad de vida, evaluación global del paciente , los criterios de respuesta OARSI , los eventos adversos gastrointestinales , los eventos adversos cardiovasculares y el retiro debido a la toxicidad. No se encontraron pruebas de tiempo de reemplazo de la articulación .
    El modelo tenía como objetivo capturar a los de riesgo-beneficio compensaciones de las intervenciones y así demostró que, en general , los riesgos de paracetamol son mayores que los beneficios de cualquier ganancia en el control de síntomas .
    Nueve ECA se incluyeron en el examen de la eficacia clínica. En una población restringida a A de la rodilla , los resultados no mostraron diferencias entre el paracetamol en una dosis de > 3g/día y el placebo en el dolor WOMAC , la rigidez y la función y las pruebas era de una calidad moderada .
    En una población mixta ( con A de cadera y rodilla) a una dosis de > 3g/día demostró una mejora relativa con respecto al placebo en el dolor WOMAC y función, pero este efecto no fue lo suficientemente grande como para sugerir cualquier beneficio clínico.
    Un análisis adicional con cinco estudios de osteoartritis de cadera y rodilla (combinando todas las escalas de dolor ) demostró que no había diferencia clínica entre el paracetamol en dosis de 3000mg-4000mg/day y el placebo para reducir el dolor.
    El GDG discutió el impacto potencial de los resultados de estas revisiones. El GDG debatió fuertemente el consejo que se debíe dar desde el NHS a las personas en el uso de paracetamol. El GDG inicialmente llegó a un consenso sobre una recomendación de "no ofrecer ", pero a raíz de la limitada disponibilidad de datos sobre la eficacia del uso intermitente de paracetamol , el consenso que se alcanzó posteriormente quedó en una recomendación de "no ofrecer de forma rutinaria ", con un nota acompañante para aclarar la falta de datos sobre el uso intermitente.

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  2. Efectivamente, de momento nos sigue gustando la NICE y por ese motivo ya comentamos en una entrada anterior de este blog su posición sobre el paracetamol en la artrosis, en la que se desaconsejaba su uso, el uso prudente de los AINE y plantear la introducción de mórficos.
    Ver la entrada de septiembre de 2013: http://grupdelmedicament.blogspot.com.es/2013/09/resumen-del-borrador-de-la-guia-nice.html

    ESV (Grup del Medicament)

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  3. Es precisamente la entrada que me comenta la que más me ha sorprendido de su Blog. Como seguro que usted sabe porque así lo declara el Grupo de trabajo encargado de la Guia NICE, esta la actualizan fundamentalmente para añadir la nueva evidencia científica del Paracetamol y del Etoricoxib. Después de ver lo que dice la Guía NICE del Paracetamol: falta de eficacia en Artrosis (no dice que sea mal analgésico, dice que en Artrosis no es un fármaco eficaz - seguramente porque en la Artrosis hay un componente inflamatorio donde el Paracetamol no tiene acción), seguridad mucho peor de la conocida hasta ahora (no solo a nivel hepático sino a nivel cardiovascular y GI) , fármaco no RENTABLE (textual), etc. Creo que siendo el fármaco hiper recomendado hasta la saciedad en España para tratar la enfermedad, bien valdría una entrada en su blog al menos tan detallada como la que hacen de los SYSADOAs, al menos para pensar que estamos leyendo una publicación objetiva. Decir que ya se ha comentado todo lo que se dice del NICE del Paracetamol con esta frase (les cito): "No ofrecer de rutina paracetamol por su escasa eficacia y sus riesgos potenciales [no concuerda completamente con una revisión comentada hace unos meses en este blog]", parece cuando menos una referencia bastante exigua cuando se trata de valorar el fármaco, que como digo, se esta recomendando de una manera sistemática y que como vemos le ha ido de un pelo quedar fuera de las recomendaciones del NICE.
    Como comentan los autores de la Guia textualmente, después de analizar las nuevas evidencias del Paracetamol, mostraron su profunda preocupación ante la repercusión que esto podía tener en el NIH. Al final, después de estar fuera en todos los borradores, en la guía definitiva sale como recomendado pero no de rutina, valorando siempre su relación eficacia-riesgo y evitar darlo junto con AINES… es decir, justo todo lo contrario de lo que hacemos aquí…

    Seguramente me esté adelantando y ustedes estaban preparando ya ese articulo desmenuzando la evidencia del paracetamol tal cual desmenuzan la evidencia de los SYSADOAs en este artículo.

    Después de casi 22 años como reumatólogo creo que de Artrosis algo sé y desde luego que las Guías farmacoterapéuticas son una estimable ayuda, pero no podemos ir cegados por ellas como autómatas y si contar más con la individualización de cada paciente. ¿De verdad a un paciente le tengo que quitar un tratamiento con Paracetamol o con Condroitín Sulfato si realmente estoy viendo que le está mejorando la calidad de vida? no por Dios. Si el perfil de seguridad de un tratamiento me lo permite yo le daré a cada paciente lo que mejor le vaya, sin presiones de listas blancas o negras o independientemente de que NICE o EULAR o ACR o SER establezcan unas pautas u otras, porque de lo contrario mis pacientes tratados con Paracetamol de rutina ahora podrían criticarme diciendo que les he estado metiendo con calzador un fármaco que ahora en el 2014 NICE dice que es ineficaz, poco seguro y no rentable para tratarles su artrosis. Sin embargo, yo que tengo pacientes tratados con paracetamol, SYSADOA o AINES tópicos/orales, a cada uno exactamente lo que más le ha mejorado su calidad de vida, nunca podrán criticarme que les he dado una u otra cosa en función de lo que pone un papel o el precio del envase, si no le que a ellos mejor les ha funcionado en cada momento. Señores, eso para mi es la objetividad y la base de la medicina.
    Un saludo y gracias por dejarme manifestar mi humilde opinión en su Blog.

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  4. Gracias por sus comentarios, que sin duda, y teniendo cuenta su experiencia en el tema, nos harán seguir reflexionando sobre el mismo.

    En este blog pretendemos generar una reflexión continua sobre el uso de medicamentos dirigida sobre todos a médicos de familia pero también a otros médicos. Los miembros del Grup y editores del blog intentamos llevar a cabo las revisiones y comentarios de forma independientemente y libre de intereses, especialmente los comerciales o corporativos.

    Puede que en alguna ocasión algún prejuicio no percibido nos haya dificultado el poder alcanzar una visión lo más amplia y equilibrada posible del tema tratado, por eso damos pie a que los lectores expresen sus opiniones en el apartado de comentarios. Y las agradecemos.
    La extensión de las entradas del Blog es variable y suele estar en función de lo controvertido del tema a tratar, como así lo han sido por ejemplo las dedicadas al abuso de paracetamol o las de los AINE.

    Sobre la escasa eficacia del paracetamol en la artrosis, creo que la guía NICE lo deja claro. El comentario que hicimos de que no era coincidente con una revisión anterior fue porque precisamente nos sorprendió y por ello lo recalcamos en el blog. Hemos tomado nota. En el momento actual no entenderíamos que se preconizara el uso del paracetamol en la artrosis.
    En cualquier caso, el tratamiento farmacológico de la artrosis (SYSADOA, paracetamol, AINE, mórficos),… ejemplifica lo cambiante que es el panorama de la selección de medicamentos en el tratamiento de una determinada enfermedad. Podemos recordar los tiempos no tan lejanos en los que los AINE tópicos estaban poco menos que proscritos, hasta el punto de ser usados como marcadores de prescripción baja calidad, y sin embargo en la actualidad son recomendados por la propia NICE.

    La lección que deberíamos extraer es que debemos estar dispuestos a cambiar periódicamente nuestras pautas prescriptoras en función de las pruebas existentes sobre su eficacia. Los médicos de familia especialmente necesitamos referentes, la experiencia es importante, pero las guías también y usadas con sentido común son una excelente imprescindible para el clínico.

    Grup del Medicament

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