dijous, 21 de febrer de 2013

Los hipnóticos-Z son efectivos para inducir el sueño, pero no mucho más que el placebo


Hace unos meses la revista BMJ publicó un metanálisis en donde se evaluaba la eficacia de los hipnóticos no benzodiazepínicos, los denominados hipnóticos-Z: zolpidem, zopiclona y zaleplón, de los que en España sólo está comercializado zolpidem y un preparado de zopiclona.


El estudio revisa los ensayos clínicos (EC) remitidos a la FDA para su aprobación, al margen de que estuvieran o no publicados (evidentemente no se incluyen los EC realizados y no divulgados), en los que se comparaban estas moléculas con placebo, sin compararlos con ningún otro medicamento u otra medida. El estudio por tanto no pretendía determinar si los hipnóticos-Z son la mejor opción farmacológica para el insomnio, sino si son mejores que el placebo y cuánto de mejores, y va en la línea de estudios similares realizados fundamentalmente por Irving Kirsch (el segundo firmante del presente estudio) sobre el potente efecto placebo de algunos grupos psicofármacos, especialmente de los antidepresivos (Plos Medicine 2008, The Emperor’s New Drugs. Exploding the Antidepressant Myth, The Bodley Head. Random House London 2009).



La variable principal del estudio fue el tiempo de latencia hasta el inicio del sueño (percibido por el paciente), y encontraron que en el grupo tratado con hipnóticos-Z, la reducción de este tiempo (comparando el tiempo de antes con el del tratamiento) era de 25 minutos frente a una reducción de 19 minutos en el grupo placebo, diferencia que a pesar de ser estadísticamente significativa, no lo es desde el punto de vista clínico.


Los autores argumentan en la discusión la importancia del efecto placebo activo en el insomnio:

”En conjunto, los datos sugieren que la respuesta al efecto placebo es un contribuyente fundamental a la efectividad de los hipnóticos-Z. La importancia del efecto neto sobre el insomnio (efecto placebo menos efecto del hipnótico) requiere de una evaluación cuidadosa comparándolo con los riesgos asociados a esta medicación. La sustancial proporción de la respuesta al medicamento debida a la respuesta al placebo recalca la importancia de los factores inespecíficos en el tratamiento del insomnio. Dado que el efecto placebo es un fenómeno psicológico, los datos del estudio sugieren que debería otorgársele una mayor atención a las intervenciones psicológicas del insomnio.

Distinguen en su argumentación entre respuesta al placebo y efecto placebo:

El efecto neto de un medicamento es la diferencia entre la respuesta al medicamento y la respuesta al placebo. El efecto placebo sería la diferencia entre la respuesta al placebo y los cambios ocurridos sin la administración de un placebo. Es decir, la respuesta conseguida por cualquier actuación, aunque sea farmacológicamente inerte, es superior al no hacer nada desde el punto de vista médico, que sería lo que les ocurría a los pacientes en la lista de espera. Para argumentar con claridad esta idea utilizan los resultados de un metanálisis previo realizado por Belanger et al en el que se comparaba un grupo de pacientes con insomnio tratados con un hipnótico placebo (farmacológicamente no activo) frente a los pacientes en la lista de espera. El resultado fue que, comparado con los de la lista de espera, hubo una mejoría significativa en el grupo tratado con hipnótico placebo en el tiempo hasta el inicio del sueño (percibido por el paciente) (19,55 minutos de reducción frente a 2,43 minutos), y un incremento del tiempo total del sueño (31,13 minutos frente a 7,30 minutos diarios).

En conclusión: 
1. El estudio utiliza los ensayos clínicos remitidos a la FDA para su autorización, al margen de que estén o no publicados.
2. El estudio no compara los hipnóticos-Z con las BDZ, por tanto no se puede afirmar cuál de los grupos es más efectivo como hipnóticos, aunque los estudios previos indican que aquellos son más seguros, o al menos ocasionan menos sedación diurna.
3. El efecto placebo de los hipnóticos-Z es considerable, lo cual avala la importancia de los tratamientos psicológicos en el manejo del insomnio.
4. El reto que plantea el estudio es cómo conseguir en la práctica diaria una respuesta al insomnio similar al menos a la del hipnótico placebo. 
Evidentemente, y teniendo en cuenta que I Kirsch está detrás del estudio, la respuesta es el enfoque psicológico (cognitivo o conductual) del insomnio (Fallon).

**Como complemento al tratamiento del insomnio es recomendable la lectura de una revisión publicada en la misma revista BMJ por Fallon et al en 2011 en donde, resumiendo, se plantean las siguientes recomendaciones:
- Los hipnóticos de acción corta ultracorta, como zolpidem y triazolam, son los de elección para el insomnio con largo tiempo de latencia [“Le cuesta dormirse”]. 
- Los hipnóticos de acción intermedia como temazepam y zopiclona son los de elección en aquellos pacientes con despertares frecuentes a mitad del sueño. [Ambos medicamentos no están comercializados en España, por lo que en este supuesto estamos obligados a recurrir a una BDZ de vida media intermedia].
- Los medicamentos de acción larga, como clonazepam son los de elección para los pacientes con insomnio y ansiedad diurna. [Aunque es este supuesto, ¿porqué no mejor lorazepam o un incluso 2,5 mg de diazepam?].
- Para limitar el riesgo de dependencia y tolerancia, los prescriptores deben aconsejar a los pacientes que utilicen los hipnóticos “sólo cuando los necesiten”, [“a demanda”, o “de rescate”], con un máximo de tres comprimidos por semana.

- Potenciar las técnicas psicológicas en el manejo del insomnio:
“Recientes revisiones han demostrado que las intervenciones farmacológicas y psicológicas en el insomnio obtienen resultados similares a corto plazo (hasta las 4 semanas), pero que los tratamientos psicológicos y conductuales tienen efectos persistentes que pueden mejorar con el paso del tiempo”. 

En concreto se recomienda: 
o La terapia cognitivo-conductual
o La restricción del tiempo de permanencia en cama
o La terapia de control de estímulos, técnicas de relajación
o La denominada "intención paradójica" (instrucciones para mantenerse pasivamente despierto y evitar cualquier esfuerzo para conseguir dormirse).


Anexo: elección de hipnóticos:

Hipnóticos más comunes (hipnóticos-Z y benzodiazepínicos)
Nombres comerciales, pico de acción, vida media, efectos secundarios más relevantes y coste
Principio activo
Nombre comercial (p.e.)
Concentración máxima en plasma (hs)
Vida media plasmática
(hs)
RAM más relevantes
Coste de un mes de tratamiento  (€)**
Zolpidem
  10 mg
Stilnox®
0,5-3
2,4
-Amnesia retrógada
-Alucinaciones
-Desorientación
-Dependencia?
2,78
Zoplicona
  7,5 mg
Limován®
Datolán®
1,5-2
5
27,66
Zaleplón
  4, 10 mg
Sonata®*
1,5-2
5
3,2*
Lormetazepam
  1 mg
Noctamid®
1,5
10
-Dependencia
-Sedación diurna
-Aumento de accidentes, de caídas y la mortalidad total en ancianos
2,1
Lorazepam
  1 mg
Orfidal®
2
10-20
1,64
Alprazolam
  0,25 mg
Trankimazin®
1-2
12-15
1,64
Brotizolam
   0,25 mg
Sintonal®
1-2
3-6 en jóvenes
9 en ancianos

-
Flurazepam
   30 mg
Dormodor®
¿
40-100

-
Midazolam
   2,5-10
Dormicum®
1
2-3 en jóvenes
5-6 en ancianos

-
*No comercializado actualmente. ** Coste PVP a 16/1/2013.


- Según las propiedades farmacocinéticas, el inductor ideal del sueño sería zolpidem.
- Para los despertares frecuentes, zaleplón sería el de elección, ya que tiene una vida media algo más larga que zolpidem, y es bastante más barato que zoplicona. Sin embargo, su precio excesivo, 10 veces superior al de zolpidem, lo descarta como hipnótico. 
- Lorazepam, alprazolam y lormetazepam, tomados como hipnóticos antes de acostarse, mantienen sus efectos durante la mañana siguiente, aunque algo menos en el caso de lormetazepam, lo cual lo convierte en el medicamento de elección cuando hay despertares frecuentes.
- Son bien conocidos los efectos secundarios sobre las funciones cognitivas (amnesia especialmente) de los hipnóticos-Z, pero se desconoce si su frecuencia es superior a la de las BDZ, aunque es bien conocido para triazolam (Halción®).
- Amitriptilina, clonazepam, ciproheptadina y melatonina, son otros medicamentos utilizados como hipnóticos con una relación beneficio-riesgo para esta indicación dudosa o desconocida.
- Otras BDZ utilizadas anteriormente como hipnóticos son: flunitrazepam (Rohipnol®) pero ha sido suspendida recientemente su comercialización en España, y flurazepam (Dormodor®), que tiene un metabolito activo con una vida media excesivamente larga como para ser considerada un adecuado hipnótico, brotizolam o midazolam, con menor experiencia de uso y con vida media plasmática variable en función de la edad del paciente.
- En algunos países, como Gran Bretaña, dos benzodiazepinas, diazepam y lorazepam, tienen autorizada la indicación como hipnóticos, aunque su vida media larga desaconsejaría su uso salvo que se quisiera aprovechar el efecto ansiolítico diurno.

Bibliografía:

- Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena AN. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ 2012;345:e8343.
- Fallon K et al. The assessment and management of insomnia in primary care. BMJ 2011;342:d2899.
- Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005 Nov 19;331(7526):1169.
- AGEMED: fichas técnicas.

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