dilluns, 1 d’octubre de 2012

Paracetamol: altas dosis, alto riesgo.

En España se usan masivamente los preparados comerciales con paracetamol de 1 g y a dosis de 4 g al día tanto por parte de Atención Primaria como por parte de otras especialidades, así como de los servicios de urgencia y atención continuada.



Fue Rafa Bravo quién, allá por diciembre de 2006 a raíz del  artículo del Lancet: Paracetamol: are therapeutic doses entirely safe?, planteó el tema del Paracetamol de 1 gramo en su blog «Primum non nocere» argumentando los motivos del «NO AL GRAMO».





En mayo de 2009 el grupo de trabajo del CEDER de la FDA emitió un memorandum en el que admitía que los continuos casos de hepatotoxicidad por paracetamol constituían un problema de Salud Pública, señalando el estrecho margen terapéutico del paracetamol y por tanto la poca diferencia entre la entonces dosis máxima recomendada (4 g) y las dosis asociadas con riesgos potenciales de hepatotoxicidad. Emitió las siguientes recomendaciones:

  • limitar la dosis máxima por toma en adultos a un máximo de 650 mg.
  • disminuir la dosis máxima diaria en adulto de 4000 mg a no más de 3250 mg (menor en caso de consumo crónico de alcohol).
  • limitar los comprimidos de liberación inmediata para adultos a dosis de 325 mg.
  • limitar las formulaciones líquidas pediátricas a una única concentración media.
  • eliminar el paracetamol de las asociaciones con otros medicamentos.
  • utilizar advertencias en el etiquetado.





Este asunto fue comentado ese año ampliamente en la blogosfera:

«The Medical Letter» del 13 de julio de 2009 volvió a reproducir literalmente lo ya publicado con anterioridad en la edición del 28 de octubre de 2002 sobre la seguridad del paracetamol, bajo el título «acetaminofen déjà vu», que refleja la preocupación en los medios de comunicación (Estadounidenses), y en la FDA y el CDER.
Concluye: «el paracetamol es un analgésico efectivo, sin prácticamente efectos adversos excepto aquellos relacionados con la sobredosificación. El dolor leve a moderado frecuentemente responde a dosis de 650 mg, y no hay datos publicados que demuestren que una dosis de 1000 mg es más efectiva que una de 650 mg, en el tratamiento de las causas habituales de dolor como artrosis o cefalea. Las dosis recomendadas de paracetamol improbablemente causan hepatotoxicidad en personas que consumen cantidades moderadas de alcohol, pero pueden ser peligrosas cuando los pacientes toman uno o más medicamentos combinados, (que contienen paracetamol en asociación con otros fármacos), además del paracetamol en sí».

El tema fue vuelto a sacar en la blogosfera en 2010, a propósito de un «artículo en BMJ» sobre 2 casos de hepatotoxicidad del paracetamol en pacientes de bajo peso, por el equipo de «Hemos leído» (no encuentro ese link de 2010), y Vicente Baos en «El Supositorio»: «Feralganes y catiles de 1 gramo». Y Rafa Bravo nos dejó esta magnífica y ya legendaria sesión clínica farmacológica, «Paracetamol de 1 gramo: burro grande ande o no ande». Muy recomendable por no decir obligada para los MF.

Posteriormente en enero de 2011 la FDA emitió otra comunicación de seguridad sobre fármacos: «FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure» en la que se pide a los fabricantes limitar la dosis de paracetamol en asociaciones de éste con opioides a 325 mg por unidad y añadir una advertencia (Boxed warning  o black box warning) del riesgo de daño hepático severo al prospecto del medicamento (package insert).

Recientemente «Medicines Safety Update» de agosto de 2012 publica:
«La hepatotoxicidad del paracetamol cuando se toma una sobredosis voluntariamente es bien conocida. Sin embargo la hepatotoxicidad por paracetamol también puede ocurrir en otras situaciones incluyendo la sobredosis accidental y el uso a dosis normales».
«En un estudio de 662 pacientes con insuficiencia hepática aguda, 275 fueron casos de hepatotoxicidad inducida por paracetamol. 131 (48%) de estos 275 casos fueron el resultado de una sobredosis accidental y 19 (7%) de los 275 pacientes no habían excedido la dosis máxima recomendada de 4 g».
«Factores de riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol incluyen el ayuno, el consumo regular excesivo de alcohol y el uso concomitante de sustancias y fármacos que inducen el citocromo P450 (CYP) 2E1 (e.g. etanol)».



En cuanto al uso de dosis altas de paracetamol conviene recordar que:

  • cuatro gramos al día provocan afectación hepática en una proporción importante de adultos sanos.
« Initiation of recurrent daily intake of 4 g of acetaminophen in healthy adults is associated with ALT elevations and concomitant treatment with opioids does not seem to increase this effect. History of acetaminophen ingestion should be considered in the differential diagnosis of serum aminotransferase elevations, even in the absence of measurable serum acetaminophen concentrations».
       

  • alcanza más fácilmente la dosis tóxica y potencialmente letal de paracetamol. Estamos poniendo en los botiquines de las casas de los pacientes envases de 40 comprimidos de 1 gramo, que de forma accidental o intencionada pueden ser mal usados y producir efectos adversos graves y fatales.

  • interfiere con los anticoagulantes orales. Si se emplea a alta dosis hay peligro de interacción acentuado por la falsa confianza en la seguridad del uso del paracetamol.

  • puede producir problemas gástricos, igual que los AINE.
«we found that acetaminophen was associated with an increased risk only when taken at daily doses ≥ 2 g»

  • aumenta la incidencia de eventos cardiovasculares importantes
« Use of NSAIDs or acetaminophen at high frequency or dose is associated with a significantly increased risk for major cardiovascular events, although more moderate use did not confer substantial risk»

  • aumenta el riesgo de hepatotoxicidad si se bebe alcohol. Sobre todo cuando hay un consumo crónico de alcohol.
The Medical Letter, Vol. 44 (Issue 1142) October 28, 2002.
The Medical Letter, Vol. 51 (Issue 1316) 53-56 July 13, 2009.

  • Todos estos riesgos son mayores en los pacientes de peso menor de 50 kg, desnutridos, con insuficiencia renal o hepática, ancianos y polimedicados.
En pacientes ancianos se ha observado un aumento de la semivida de eliminación de paracetamol, por lo que se recomienda reducir la dosis del adulto en un 25%.
«Both 'Acute liver failure after administration of paracetamol at the
maximum recommended daily dose in adults' and our survey highlight the
very real danger of paracetamol toxicity within the inpatient community,
and in particular frail older adults. The implemented recommendations of
the first authors have improved prescribing accuracy but it is still far
less than desirable. We believe the problem is probably two-fold with
medical staff failing to identify patients under 50kg and not
acknowledging the dangers of full dose paracetamol in those under 50kg.
We believe that more education into tailoring prescribing to individual
patients taking into account not only weight but renal and liver function
would improve prescribing accuracy».


  • No deben usarse dosis de 1 gramo o dosis diarias de 4 gramos en el tratamiento del dolor o la fiebre en la mujer embarazada.

  • Incluso se ha señalado recientemente una posible asociación entre paracetamol y asma,  cuya exacerbación sin duda aumentaría y se intensificaría con el uso de dosis altas.

PEDIATRICS Vol. 128 No. 6 December 1, 2011
pp. 1181 -1185
(doi: 10.1542/peds.2011-1106)

En relación con otros países, aquí en España llama la atención la exuberancia de preparados comerciales que contienen 1 gramo de paracetamol y además en envases de 40 unidades. A pesar de que el peso medio o la masa corporal media de los españoles no sea mayor que la de americanos, ingleses o australianos, cuyas autoridades sanitarias  llevan bastante tiempo empecinadas en disminuir la dosis de paracetamol por unidad, y las unidades por envase. Aquí no.
Y también llama la atención en nuestro medio el uso frecuente del paracetamol de un gramo y en dosis máximas en todo tipo de pacientes, incluyendo a ancianos y polimedicados, tanto por parte de Atención Primaria como por otras especialidades y servicios. Aquí no pasa nada o no nos enteramos.
Como decía Vicente Baos en su entrada: «Es un tema que no debe caer en el olvido. Todos debemos revisar nuestra actuación y evaluar en los pacientes las dosis que están usando de forma aguda o crónica y tener en cuenta todas estas recomendaciones»



Fernando Sánchez Díez.
Grup del medicament.

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