dilluns, 27 d’abril de 2020

Tratamiento para la COVID-19: vacunas y medicamentos. ¿Son absolutamente necesarias las evidencias en una situación de emergencia? Sí.




Somos conscientes de que no todo es ciencia en la vida, y por supuesto tampoco en la medicina. Por este motivo hemos creído oportuno invitar a dar su opinión sobre la pregunta a un paciente que ha superado recientemente la infección por COVID-19. Para ello hemos invitado a Vicente Baos, un conocido médico de familia, gran divulgador científico, y un gran luchador, entre otras de sus facetas, en contra de las pseudoterapias.


Esta ha sido su respuesta:

Cada vez tengo ideas menos claras sobre el tema. Yo simplemente lo viví en tiempo real y tomé decisiones arriesgadas de usar medicamentos sin evidencia, porque me parecían que podían ser una oportunidad versus esperar y ver.”

Para los que aún no hayáis leído el relato de su experiencia con el coronavirus, os animamos a entrar en su blog “El supositorio”.


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A continuación, nuestra entrada:

Existe una gran incertidumbre sobre la eficacia real de los tratamientos que se están utilizando actualmente para la infección por el coronavirus SARS-CoV-2.

En cuanto a la tan ansiada vacuna, ni está disponible, ni sabemos cuando lo estará. Las expectativas más optimistas apuntan a que su uso generalizado no llegaría antes de un año. Imposible todavía anticipar su posible eficacia, ni si precisaría una o más dosis, o si habría que repetirla anualmente. Poco sabemos en este campo, salvo  que muchos grupos de investigación se esfuerzan en desarrollarla. Mientras, esperamos que prime el espíritu de colaboración más allá de otros intereses y que ni barreras de patente o de precio limiten en modo alguno su acceso y uso a nivel mundial.

De hecho, se están haciendo ya diferentes llamamientos invocando la cláusula de “Excepciones relativas a la seguridad” contenida en el apartado “Aspectos  de Los Derechos de Propiedad Intelectual Relacionados con el Comercio de la OMC” (Acuerdo TRIPS). Con su aplicación los países firmantes se comprometerían a suspender cualquier derecho de propiedad intelectual (patentes) que pudiera suponer un obstáculo para el acceso o la producción de los productos y la tecnología necesarias para proteger a la población mundial.



En esta situación, conviene recordar más que nunca las palabras de Tomas Salk, el biólogo que desarrolló en 1952 la primera vacuna contra la polio, cuando a la pregunta sobre a quién pertenecía la patente de la vacuna respondió: «Yo diría que a la gente. No hay patente. ¿Podrías patentar el Sol?». 

En el mismo sentido se ha pronunciado recientemente el magnate y filántropo Bill Gates al considerar que cualquier vacuna contra el virus deberá ser considerada “bien público de la humanidad” y por tanto asequible y accesible a todos los ciudadanos del mundo.
¿Qué menos podría esperarse en las circunstancias actuales?  Ahora más que nunca es necesaria la desinteresada colaboración internacional, tal como ha expresado Yuval Noah Harari en su escrito: The world after coronavirus:

La humanidad debe tomar una decisión, o la senda cuesta abajo de la desunión, o la senda de la solidaridad global. Si elegimos la senda de la desunión, no solo se prolongará la crisis, sino que incluso habrán probablemente más catástrofes en el futuro. Si elegimos la solidaridad global, habrá una victoria no solo contra el coronavirus, sino contra las futuras epidemias y crisis que pudieran asolar a la humanidad en el siglo XXI.”

Hasta disponer de una vacuna eficaz, siguen abiertas en todos los campos incógnitas que importa despejar cuanto antes. Desde la comprensión de los  mecanismos de transmisión de la infección, su persistencia en los sujetos afectados y su posible inmunidad post convalecencia, hasta la variabilidad en la expresión clínica, la identificación de los factores de riesgo para las complicaciones más graves de la enfermedad y los procesos que las producen.

Y por supuesto: cómo tratar a los pacientes infectados. Especialmente a los más graves, pero también al resto. Particularmente en las fases iniciales, para reducir su capacidad infectiva y acortar o mejorar su curso evolutivo, evitando o reduciendo, tanto el agravamiento, como el ingreso hospitalario, la necesidad de ventilación mecánica, las secuelas o la muerte.

Existe una gran controversia sobre la eficacia real de los tratamientos específicos usados actualmente para la COVID-19. Incluso aquellos tratamientos que se han utilizado en China, y que ahora se están utilizando en España y en muchos otros países de todo el mundo, especialmente en los pacientes más graves que requieren ingreso hospitalario.
Esta crisis está poniendo a prueba la capacidad individual y colectiva de gestionar la información. Información que en su mayor parte no buscamos activamente, sino que recibimos de forma pasiva, procedente de múltiples grupos de trabajo o foros a los que estamos suscritos, de otros profesionales e incluso de personas ajenas al ámbito sanitario e investigador, de medios de comunicación generalistas y de redes sociales no profesionales. La mayor parte de la información que recibimos, no proviene de fuentes primarias y una proporción muy significativa está compuesta por protocolos clínicos cambiantes y contradictorios entre sí, que se elaboran y difunden por centros sanitarios, servicios de salud, sociedades científicas o grupos más o menos expertos, pero especialmente interesados en el problema.
Esa profusión documental cambiante diariamente, poco o nada  contrastada y referenciada, puede crear espejismos sobre el estado del conocimiento. Incluso seleccionando de la forma más rigurosa posible su aplicabilidad práctica, es muy complicado integrarla de modo seguro al plano asistencial concreto. 

Como ejemplo podemos plantearnos ¿Qué pruebas tenemos de  la  eficacia de los antiretrovirales, la cloroquina o los antiinflamatorios en el tratamiento de COVID-19?
La AEMPS ha marcado su posición con una breve declaración  informativa fechada el  6/4/2020:

·         A día de hoy no existe evidencia científica suficiente de que ningún medicamento sea eficaz para el tratamiento o profilaxis del COVID-19.
·         Las informaciones relacionadas con resultados obtenidos se basan en datos de investigaciones muy preliminares cuya utilidad clínica  debe ser probada en ensayos clínicos debidamente diseñados y autorizados.
·         Se está haciendo un esfuerzo por canalizar la mayor parte de uso de medicamentos hacia programas de ensayos clínicos o estudios observacionales.
·         No hay ninguna razón para que los pacientes que utilizan de manera crónica cualquier tratamiento tengan que suspenderlos por un posible incremento del riesgo de la enfermedad.
·         La AEMPS recomienda que todo uso profiláctico de cualquier medicamento para prevenir la enfermedad por COVID-19 se realice en el contexto de ensayos clínicos autorizados.
·         El suministro y dispensación de medicamentos debe realizarse en los establecimientos legalmente habilitado. Cualquier obtención fuera de estos canales supone un riesgo para la salud.”


La colaboración Cochrane Iberoamericana y la más reciente revisión narrativa de la revista JAMA han publicado posicionamientos en una línea muy similar.
No obstante, nos ha parecido conveniente revisar la cobertura que han hecho del tema las revistas que para este grupo son dos referentes obligados por su trayectoria: la revista BMJ y la revista Prescrire, en su sección de noticias o revisiones.
La revista BMJ publicó el pasado 17 de marzo una breve revisión  nada alentadora. De su lectura se desprendía que no existían pruebas de la eficacia de ninguno de los medicamentos utilizados, aunque matizaba que “en la opresiva oscuridad de la actual situación, cualquier destello de esperanza será bienvenido”.  Una llamada a la atención sobre cualquier avance, por pequeño que fuera.




En la misma línea, la revista Prescrire ha publicado en las últimas semanas al menos dos comentarios sobre la eficacia de  los tratamientos, uno primero general, que venía a corroborar lo expresado en el BMJ, y un segundo sobre la cloroquina/hidroxicloroquina, en el que además de recalcar que no existían estudios de calidad sobre su eficacia, recordaba sus graves efectos potenciales secundarios y casos de muertes asociadas a su uso como automedicación en las últimas semanas.





A continuación presentamos la argumentación para cada tratamiento extraída sobre todo de BMJ.

Cloroquina/Hidrocloquina
La cloroquina y su metabolito menos tóxico hidrocloroquina (HCQ), han generado grandes expectativas, aunque gran parte de ellas sean más fruto del deseo y de la impotencia que de la realidad.

Se trata de un medicamento que hasta ahora solo tenía la indicación autorizada para el tratamiento y la profilaxis de la malaria, la artritis reumatoidea y el lupus. Su posible actividad contra el coronavirus se basa en estudios in vitro y en modelos animales, en los que parece inhibir el crecimiento intracelular del virus. No obstante, su eficacia clínica en humanos está por determinar, ya  que los ensayos clínicos que actualmente se están llevando a cabo aún no han sido publicados.

La expectación por este tratamiento se inició con una carta publicada en una revista médica por un autor chino (Gao J) en la cual hacía referencia a una reunión que tuvo lugar en China el 15 de febrero de este año entre autoridades sanitarias y diferentes  investigadores, en la cual se informaba de que se estaban llevando a cabo al menos 15 ensayos clínicos con cloroquina, y que a la vista de los resultados preliminares se acordaba recomendar su utilización en las guías oficiales para la prevención y tratamiento de la neumonía por COVID-19. No obstante, según se menciona en una editorial del BMJ del 8 de abril, solo se ha podido acceder a los resultados preliminares de uno de estos ensayos (Cheng J et al) llevado a cabo con solo 30 pacientes y, aparte de sus limitaciones metodológicas, sus resultados son inciertos y no permiten extraer ninguna conclusión.

Posteriormente esta teoría cobró auge con la publicación de un estudio llevado a cabo en Marsella por Gautret et al, que parecía indicar que los pacientes tratados con HCQ más azitromicina conseguían reducir sensiblemente su carga viral a los 7 días de tratamiento respecto al grupo control. Este estudio ha sido extensamente criticado por sus grandes limitaciones metodológicas, tanto por la revista Prescrire, como por el mencionado editorial del BMJ.  

Pese a ello, FDA ha autorizado su uso para el tratamiento de COVID-19. Es más que probable que esta controvertida decisión se debiera a un intento de no contrariar a Donald Trump, que alabó repetidamente las supuestas bondades de la HCQ y abogó por su uso, hasta el punto de cesar a un alto responsable en la lucha contra la pandemia por su  reticencia a apoyar la postura presidencial

Sin duda se trata de un ejemplo más de cómo la ciencia puede verse intoxicada por la política, que aparte de favorecer la exposición de miles de pacientes a un tratamiento de eficacia dudosa, o incluso potencialmente nocivos por sus conocidos efectos secundarios y elevado riesgo de interacciones, ha fomentado su mal uso entre los ciudadanos, que a raíz de estas declaraciones comenzaron a utilizarlo como tratamiento preventivo de la infección, con resultado en ocasiones mortales, como ya ha ocurrido en Nigeria y en los propios EUA.

Posteriormente, y como ya viene siendo habitual en esta crisis, se ha difundido a través de las redes sociales un nuevo borrador de estudio clínico remitido por sus autores (Barbosa J et al.) a la revista NEJM el pasado 4 de abril para su revisión. Se trata de un estudio observacional retrospectivo llevado a cabo en dos hospitales de Detroit (USA), aunque tiene unas características particulares que lo convierte en un estudio cuasi-experimental. El estudio tiene muchas limitaciones metodológicas, por una parte tiene escasa potencia (63 pacientes), y por otra presenta un importante factor de confusión, ya que los pacientes asignados al brazo de HCQ tenían una peor situación respiratoria al inicio del estudio.
Sus resultados no detectaron diferencias en cuanto a la mortalidad total, que en conjunto fue baja, del 7%, pero sí una peor situación respiratoria al final del estudio en el grupo tratado con HCQ, incluso tras llevar a cabo un análisis de sensibilidad ajustando a los factores de confusión. En cualquier caso las limitaciones del estudio mencionadas más arriba no permiten extraer ninguna conclusión válida.

Actualmente se están llevando a cabo diferentes estudios en todo el mundo, algunos incluidos en el Ensayo Clínicos Solidarity de la OMS, y algunos tan ambiciosos que esperan reclutar centenares de pacientes. Sería esperanzador que en el plazo de semanas o a lo sumo meses la comunidad científica estuviera en condiciones de dilucidar la eficacia real de este tratamiento. Lo que no parece indicado aún es su utilización como tratamiento rutinario de los pacientes infectado por COVID, incluso aunque la  FDA lo haya autorizado.

Lopinavir-ritonavir (Kaletra®):
Se trata de un medicamento de eficacia demostrada en el tratamiento de la infección HIV que se está probando recientemente frente a COVID-19. El pasado 18 de marzo Cao et al. publicaron en la revista NEJM un ensayo clínico controlado no ciego llevado a cabo con 199 pacientes ingresados con afectación respiratoria, la mitad de los cuales fue tratada con Lopinavir-ritonavir más tratamiento estándar durante 14 días. Los resultados no fueron alentadores, ya que demostraron una eficacia similar al tratamiento estándar, pero no superior.
Siguen en curso nuevos ensayos clínicos para seguir probando su posible eficacia.
   





(Y una buena noticia colaborativa: el laboratorio Abbe-Vie, propietario de Kaletra ha anunciado que renunciará a sus derechos de patente en caso de que su producto demuestre finalmente eficacia. Una medida que, paradójicamente, permitirá un mayor acceso a este tratamiento para millones de personas infectadas por VIH en todo el mundo.)


Remdesivir
Se trata de un fármaco, propiedad de la compañía Gilead (la misma que la de Sofosbuvir®), con una potente actividad antivírica in vitro, que en ensayos de fase I ha demostrado una buena tolerancia. Actualmente se están llevando cabo diversos ensayos clínicos en todo el mundo, en dos de los cuales participan 13 hospitales españoles. Remdesivir es una de los cuatro tratamientos incluidos en el mega ensayo Solidarity de la OMS, de los cuales aún no hay resultados publicados.


Umifenovir (Arbidol ®)
Se trata de otro antiviral, aprobado en Rusia y China para el tratamiento de la gripe. Su uso en la infección por el COVID-19 se basa se su aparente actividad in vitro y en un estudio observacional llevado a cabo en China, con una reducida muestra La escasa calidad metodológica de este estudio no permite extraer conclusión alguna sobe su posible eficacia, aunque siguen en curso diversos ensayos clínicos en China.


Favipiravir
Se trata de otro antiviral utilizado en los protocolos de tratamiento de los hospitales también de China, sobre cuya eficacia aún no hay ninguna prueba sólida sobre su posible eficacia.

Interferon B.1a (SNG001)
Parecer ser que el interferón-B formaría parte de las defensas del pulmón contra las infecciones víricas, y de hecho un estudio llevado de fase II llevado en pacientes con asma el uso de esta presentación inhalada de interferón B mejoró su función pulmonar. Actualmente se está llevando a cabo al menos un ensayo clínico en Gan Bretaña en pacientes con infección por COVID-19, que forma parte del grupo de cuatro tratamientos incluidos en el mega-ensayo Solidarity de la OMS.

Tocilizumab
Es un anticuerpo monoclonal utilizado hasta ahora para el tratamiento de la artritis reumatoidea, cuya posible eficacia en la infección por COVID-19 está siendo estudiada por la FDA en al menos un ensayo clínico de fase III en pacientes con neumonía grave. Hasta el 12 de abril de 2020 Clinical trial.org recogía once ensayos clínicos que incluyen al menos tocilizumab para esta indicación, uno de ellos en el Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.

Ivermectina
Se trata de un medicamento antiparasitario con actividad antiviral de amplio espectro, que en un reciente estudio  llevado a cabo en Australia ha demostrado ser capaz de inhibir “in vitro” la replicación del SARS-COV-2. No existen de momento ensayos clínicos, pero esta molécula abre una nueva vía de investigación.

Glucocorticoides
La aplicación en algunos hospitales de glucocorticoides (GC) en el  tratamiento de los pacientes ingresados por neumonía por COVID-19 a partir del séptimo día desde el inicio de los síntomas, ha tenido gran difusión fuera de los cauces habituales de comunicación científica. Algunos comentarios en redes sociales hacían referencia a resultados “espectaculares”. Posteriormente hemos conocidos a través de la prensa generalista que se estas declaraciones reflejaban la impresión clínica de uno de los médicos que lidera un ensayo clínico financiado por el Instituto Carlos III en el que participan 17 hospitales españoles. Pese al revuelo generado por la difusión de esta noticia preliminar, los resultados del estudio español aún no han sido publicados, por lo que aún no se puede extraer ninguna conclusión al respecto.

Sobre este mismo tratamiento, la revisión Cochrane publicó el resultado de una revisión “acelerada” sobre los tratamientos para el COVID-19 y respecto al uso de corticoides indicaba en su publicación del 8 de abril del presente, que se resume literalmente:

-No se dispone de estudios fiables que hayan evaluado la eficacia y seguridad de los corticoesteroides en pacientes con COVID-19.
-Los datos disponibles de estudios en pacientes afectados por otras infecciones víricas son contradictorios y en algunos casos están sujetos a múltiples sesgos, aunque muchos destacan que el tratamiento podría producir diversos efectos no deseados en los pacientes.
-A pesar de estos datos, algunas sociedades científicas han definido situaciones en las que utilizar el tratamiento con corticoesteroides para paliar la respuesta inflamatoria descontrolada provocada por el virus, aunque en ningún caso existe unanimidad en sus propuestas.”

En un sentido similar se pronuncia una reciente revisión de la revista JAMA del 13 de abril, la cual aconseja limitar su uso solo a ensayos clínicos en pacientes con infección por COVID-19 y EPOC reagudizada o shock séptico refractario.
Es decir, que a falta de nuevos datos, este tratamiento no estaría avalado por datos científicos.

Consideraciones finales:
El tratamiento antiviral en general ha ido consiguiendo grandes logros en los últimos 20-30 años, desde el tratamiento del herpes zóster, hasta otras infecciones con grandes repercusiones socio-sanitarias, tales como el VIH o la hepatitis-C. Es decir, que los avances en el tratamiento en este campo arrojan una cierta esperanza de que en un futuro, esperemos que cercano, se consiga algún tratamiento eficaz frente a SARS-COV-2.

Sobre si es necesario o no que en la actual situación se lleven a cabo estudios con una metodología adecuada, la respuesta es absolutamente sí, porque de lo contrario, si se relajan  los estándares de calidad metodológica, estaríamos recorriendo un camino inverso al que con gran esfuerzo y dificultades ha intentado seguir la medicina en las últimas décadas de la mano de la medicina basada en pruebas (o evidencias).
Por otra parte, administrar medicamentos de eficacia no contrastada y exponiendo a los pacientes a potenciales efectos secundarios, algunos de ellos bien conocidos y de importantes consecuencias, ocasiona un gran dilema ético, máxime cuando el paciente que lo va a recibir, o sus familiares, pueden no estar en las mejores condiciones para una decisión informada, o incluso simplemente no haber recibido la información adecuada.

Pero además, al prescribir estos medicamentos fuera del ámbito de los ensayos clínicos se podrían estar creando falsas expectativas, distrayendo y quizá defraudando a los pacientes y a la sociedad, y por último detrayendo recursos que podrían destinarse a otras actividades preventivas (test diagnóticos, aislamiento, máscarillas) o asistenciales (EPI, respiradores, recursos humanos, ampliar y reforzar el papel de la APS en la pandemia…).

El estudio de Cao et al con lepinavir-ritonavir ejemplifica cómo se puede llevar a cabo un EC de una calidad  aceptable, aunque no sea ciego, en un tiempo récord.
Sin embargo, la impotencia tanto de la sociedad como de la medicina puede llevar, y esta llevando, a actuar de forma irracional ante un poderoso enemigo que genera un pánico colectivo que ha sido capaz de desbordar a las modernas y tecnificadas sociedades que nunca pensaron que un agente infeccioso pudiera derrotarles. Se está utilizando en demasía el símil de la guerra, en el que parece que todo vale, pero debemos recordar que incluso la estrategia militar en tiempos de guerra tiene sus propias estrategias y tácticas en general planificadas.

Tal como remarcaba hace unos días la revista NEJM, la estrategia en esta situación es la de seguir basándose en la calidad metodológica, pero también en la colaboración transnacional, como el mencionado proyecto Solidarity de la OMS, así como en la dotación suplementaria de recursos institucionales para acelerar la redacción, revisión y aprobación de los proyectos para llevar a cabo los imprescindibles ensayos clínicos.



Ermengol Sempere
Grup del Medicament

SOVAMFIC


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Bibliografía:

diumenge, 15 de març de 2020

COVID-19: ¿Hay que modificar o suspender tratamientos con IECAs o ARA-II? Por el momento, no


Con la evidencia científica disponible actualmente, no existe justificación para la suspensión de tratamientos con IECA o ARA-II debido a la infección por el virus SARS-CoV-2.

Recientemente han sido publicados artículos, comentarios y correspondencias (The BMJ, The Lancet) que han sugerido que el hecho de que pacientes con patología cardiovascular subyacente presenten mayor mortalidad en caso de infección por SARS-CoV-2 podría estar en relación al tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II). La hipótesis fisiopatológica que da lugar a esta aseveración de peor pronóstico, es la afinidad que este nuevo coronavirus presenta el receptor de la enzima convertidora de angiotensina II humana (ECA) y que se cree que el virus utiliza para infectar a las células huésped (Nature). Como sabemos, esta enzima está presente muy mayoritariamente en el pulmón, pero también a nivel renal y de vasos sanguíneos, así como en intestino y sistema nervioso en menor medida.



    El eje renina-angiotensina-aldosterona, además de sobre el metabolismo hidrosódico, también tiene descritos roles inmunitarios. Al unirse con afinidad al receptor de la ECA, el SARS-CoV-2 desregularía mecanismos de defensa de la membrana alveolocapilar, y se sugiere que este podría ser este uno de los motivos de mayor letalidad del mismo. Ello también explicaría, en parte, el daño cardiovascular que asocia COVID-19. Se conocen diferencias genéticas y de género en cuanto a la expresión del receptor de la ECA: los hombres la expresan más que las mujeres, los individuos de poblaciones asiáticas más que los caucásicos, y los pacientes en tratamiento con IECAs y ARA-II tienen una sobreexpresión de la misma. No obstante, este potencial efecto adverso farmacológico se basa en teorías y observaciones, por lo que hay que remarcar que en este momento es una mera hipótesis fisiopatológica.

A pesar de ello, ya circulan entre la población general, a través de correos, redes sociales y mensajería instantánea, textos que han generado preocupación entre pacientes en tratamiento con estos medicamentos, que alarman sugiriendo mayor susceptibilidad a la infección y severidad, y que urgen a acudir a sus médicos para realizar cambios en las recetas. Esta actuación, en este momento, carece de evidencia científica.

De hecho, por otra parte, también existe evidencia en el sentido contrario, ya que hay pruebas de que los IECAs y ARA-II podrían proteger frente a las complicaciones pulmonares graves en infecciones por el nuevo coronavirus, si bien estas evidencias proceden de estudios con animales, no disponiéndose de datos en humanos (Intensive Care Med). 

Todas estas especulaciones han motivado que la Sociedad Europea de Hipertensión haya emitido un posicionamiento, que a fecha 12 de marzo de 2020 indica que:
“- Actualmente no existe evidencia clara de que la hipertensión, per se, esté asociada con un mayor riesgo de infección por COVID-19. Por lo tanto, los pacientes con hipertensión deben aplicar las mismas precauciones que los sujetos de la misma categoría de edad y con el mismo perfil de comorbilidades (https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china).
- En pacientes estables con infecciones por COVID-19 o en riesgo de infecciones por COVID-19, el tratamiento con IECA y ARA-II debe realizarse de acuerdo con las recomendaciones de las guías ESC/ESH 2018.
- Los datos disponibles actualmente sobre las infecciones por COVID-19 no respaldan el uso diferencial de bloqueadores del eje renina-angiotensina (IECAs o ARA-II) en pacientes con COVID-19.
- En pacientes con COVID-19 con síntomas graves o sepsis, los bloqueadores del eje renina-angiotensina y otros medicamentos para bajar la presión arterial deben usarse o descontinuarse caso por caso, teniendo en cuenta las pautas actuales.
- Se justifica una investigación adicional que analice los datos continuamente crecientes sobre el impacto de los medicamentos para la hipertensión y la disminución de la presión arterial, particularmente los bloqueadores del eje renina-angiotensina, en el curso clínico de las infecciones por COVID-19.”

En el mismo sentido se ha pronunciado la Sociedad Española de Cardiología, que publicó anteayer, 13 de marzo de 2020, con un comunicado suscribiendo a su vez el del Council of Hypertension, de la Sociedad Europea de Cardiología. A nivel de administración sanitaria, tenemos constancia de que algunos servicios de salud y áreas de salud han emitido notas informativas al respecto, dirigidas a sus profesionales sanitarios.

Estructura molecular de Ramipril

En este sentido, nos gustaría sumarnos a hacer un llamamiento a la prudencia. Actualmente no hay evidencia que sugiera que los IECA y ARA-II deban ser interrumpidos debido a la infección por COVID-19; y en cambio, sí tenemos evidencia de su beneficio, fuerte a favor en el aumento de supervivencia que supone el tratamiento con estos principios activos en las patologías para las que se prescriben: hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, nefropatía diabética, etcétera.

El ritmo de los acontecimientos, el avance de la ciencia y los protocolos en la lucha contra el SARS-CoV-2 es vertiginoso. En las próximas semanas probablemente dispondremos de estudios epidemiológicos y preclínicos rápidos, que arrojen más luz sobre sobre estas asociaciones, nos ayuden a establecer o no causalidad y permitan realizar nuevas recomendaciones al respecto. Los escenarios futuros pueden ser muy diversos: desde que finalmente esta cuestión carezca de relevancia; a quizá poder reducir el riesgo de cursos tórpidos de infecciones por COVID-19 al reemplazar estos fármacos en ciertos pacientes; o bien, incluso que los IECA y ARA-II pasen a formar parte del arsenal terapéutico frente al nuevo coronavirus.

No obstante, y nuevamente haciendo énfasis en el Primum non nocere, en el momento epidemiológico actual, y habida cuenta del volumen de prescripción de estos fármacos, en el supuesto caso de que estuviera indicada una sustitución masiva, esta contingencia generaría miles de consultas, suponiendo mayor colapso, con la posibilidad de daños colaterales asociados, por el mero hecho de la exposición física de los pacientes en los centros sanitarios, entre otras muchas cuestiones. En el supuesto caso de tener que realizar modificaciones farmacoterapéuticas, el citado texto de The Lancet señala que la asociación descrita no ha sido observada con el empleo de calcioantagonistas, dado su diferente mecanismo de acción.

Nos comprometemos a actualizar la información disponible sobre esta cuestión en entradas sucesivas, cuando se disponga de nuevos datos concluyentes. Apelamos a la responsabilidad colectiva, extremando de forma genérica las medidas preventivas con efectividad probada: extremar medidas de higiene de contacto y aislamiento para tratar de contener esta epidemia.

Consejos preventivos básicos. Conselleria de Sanitat, GVA
  
JRG
Grup del Medicament

dimarts, 3 de març de 2020

Antieméticos: a propósito de la restricción en las condiciones de uso de domperidona

Puntos clave:
- El tratamiento de las náuseas y vómitos debe orientarse a la etiología y abordarse inicialmente con medidas no farmacológicas
- En caso de ser preciso el empleo de antieméticos, metoclopramida sigue siendo la opción con balance riesgo/beneficio menos desfavorable en términos generales
- Se ha suprimido la indicación de domperidona en edad pediátrica en la Unión Europea
- El uso de ondansetrón se restringe actualmente al medio hospitalario, y a pacientes oncológicos y/o quirúrgicos

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido recientemente una nota informativa respecto al uso de domperidona (Motilium®), antagonista dopaminérgico utilizado por sus propiedades antieméticas.
Dos estudios publicados en 2010 (Van Noord, et al; Johannes CB, et al) hallaron una asociación entre el uso de domperidona y riesgo de arritmias ventriculares por prolongación del intervalo QT, o de muerte súbita (superior en mayores de 60 años, o con dosis diarias de más de 30 mg). En 2014 se introdujeron nuevas contraindicaciones y restricciones en sus condiciones de uso, y se suspendió la comercialización de presentaciones orales de más de 10 mg por dosis, así como rectales. Dado que los datos de eficacia en población pediátrica eran limitados, se exigió un ensayo clínico para evaluar la eficacia en estos pacientes. En base a los resultados desfavorables del estudio realizado en niños menores de 12 años, se ha suprimido la indicación pediátrica de la domperidona en la Unión Europea. En este ensayo doble ciego, incluyó niños de entre 6 meses y 12 años con gastroenteritis aguda. Fueron aleatorizados en proporción 1:1: un brazo recibió domperidona oral (0,25 mg/kg) con terapia de rehidratación oral, y otro placebo equivalente, entre 2 y 7 días. Se evaluó la proporción de pacientes sin episodios de vómitos (objetivo primario) y pacientes de 4 o más años sin episodios de náuseas (objetivo secundario) dentro de las 48 horas posteriores a la primera administración del tratamiento. El estudio se interrumpió precozmente tras un estudio de futilidad, alcanzando un tamaño muestral de n = 292, al no detectarse diferencias significativas en el análisis intermedio del objetivo primario (domperidona 32,0%, placebo 33,8%), ni secundario (35,7% domperidona, 38,6% placebo).
En este momento, por tanto, su indicación en ficha técnica se restringe al “alivio de los síntomas de náuseas y vómitos en adultos y adolescentes de 12 años o mayores, y que pesen 35 kg o más”. Su posología es 10 mg, hasta tres veces al día (dosis máxima 30 mg/día), debiéndose utilizar en la dosis efectiva más baja, durante el menor tiempo posible necesario para el control sintomático. Su uso está contraindicado, entre otros, en pacientes con alteración conocida de intervalos de conducción cardíaca (en particular QT), cardiopatías subyacentes (como insuficiencia cardíaca congestiva), y con uso concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT.
Se trata, nuevamente de un caso al que de alguna forma ya se había adelantado la revista Prescrire, que lleva años incluyendo este principio activo en su lista de fármacos a evitar, por exponer a alteraciones del ritmo cardiaco y riesgo de muerte súbita, efectos secundarios desproporcionados en comparación con los síntomas tratados y su baja eficacia, en presencia de alternativas más seguras. En el caso de su empleo en clínica de reflujo, otros fármacos tienen un balance riesgo/beneficio más favorable, como antiácidos, o en síntomas moderados o persistentes, omeprazol.

En las situaciones clínicas en que el uso de un neuroléptico antiemético esté justificado, Prescrire sugiere el uso de metoclopramida (Primperán ®), una opción menos desfavorable desde el punto de vista de la seguridad del paciente. Aunque su efectividad ha sido demostrada, su uso siempre debe realizarse bajo vigilancia, y de igual modo durante el menor tiempo y a la menor dosis posible, teniendo en cuenta sus restricciones. No obstante, sus indicaciones autorizadas en pediatría en España son muy limitadas, concretamente, en mayores de 1 año para: “prevención de náuseas y vómitos retardados inducidos por quimioterapia, como opción de segunda línea”. En adultos sí está autorizado el tratamiento sintomático de náuseas y vómitos (incluyendo los inducidos por migraña aguda), y prevención de náuseas y vómitos retardados inducidos por quimio y radioterapia. Como todo fármaco, también expone a efectos adversos, entre los que cabe resaltar los neurológicos, tal y como indica su ficha técnica: los conocidos trastornos extrapiramidales (particularmente en niños y adultos jóvenes, y/o cuando se ha excedido la dosis recomendada, incluso tras una sola administración), discinesia tardía y exacerbación de síntomas de la enfermedad de Parkinson.