dissabte, 26 de maig de 2018

Sobrecarga anticolinérgica y riesgo de demencia


Como mínimo tomar conciencia del problema



La revista BMJ publicó a finales de abril de este año un potente estudio de casos y controles (CyC) que investigaba la relación entre la exposición a medicamentos anticolinérgicos y el riesgo de desarrollo de demencia. La relación causal entre lo que se  denomina sobrecarga anticolinérgica y diferentes efectos secundarios se conoce desde hace tiempo, especialmente en los efectos agudos sobre la cognición (p.e delirium), la micción, o el tránsito intestinal, aunque sus efectos a largo plazo, tales como las caídas, la hipotensión, la demencia o el aumento de la mortalidad total, pese a ser también conocidos, estaban menos definidos.

Existen diferentes métodos o escalas para valorar los efectos  de la sobrecarga anticolinérgica, de los cuales la versión de 2012 de la ACB (Anticolinergic Cognitive Scale) de la Aging Brain Program de la Universidad de Indiana, es la más difundida y validada. Todas ellas parten del principio de que la actividad de cada medicamento es acumulativa y lineal, pero no todas coinciden en el número de principios activos incluidos ni en el peso atribuido a cada medicamento. No obstante, existe un consenso común sobre una veintena de medicamentos que se incluyen en todas las escalas. La puntuación de la carga anticolinérgica de cada principio activo va de 0 a 3, y comprende medicamentos de uso muy común en la práctica diaria (tabla 1). Algunos de los medicamentos con un valor 3 son de uso muy común, tales como: amitripitlina, paroxetina, quetiapina, olanzapina, clozapina, hidroxicina, doxilamina (Dormidina®, Cariban®), metocarbamol (Robaxin®), trospium o solifenacina. 



  • En estudios previos se ha comprobado que por cada aumento de un punto en la escala de carga colinérgica se disminuye el Mini Mental Test (MMT) en 0,33 puntos en el plazo de 2 años, y que  cada aumento de un punto en la carga anticolinérgica ocasiona un aumento relativo del 23% en el riesgo de muerte. 



  
El actual es un potente estudio, aunque tiene las limitaciones propias de los estudios observacionales, ya que no se trata de un ensayo clínico sino de un estudio de casos y controles (40.770 casos de demencia y 283.933 controles).
Sus resultados confirman algo que ya era bien conocido previamente, que es la relación entre la exposición a medicamentos anticolérgicos y el desarrollo de demencia. Sin embargo, la importancia del estudio radica en que permite estimar la magnitud del efecto, y determinar qué medicamentos en particular se asocian a un mayor riesgo de desarrollarla.
El estudio utiliza como fuente de información una gran base de datos de historias clínica de Atención Primaria de Gran Bretaña denominada CPRD (Clinical Research Data Link), que es una base de datos anonimizada extraídas de las consultas de APS, y que incluye más de 11 millones de pacientes seguidos durante décadas; en suma, algo parecido a nuestro BIFAP.
En el estudio el registro de la exposición a los medicamentos se prolonga entre 4 y 20 años antes de la fecha del diagnóstico de demencia. Es de destacar que se excluyeron del estudio los pacientes que recibieron tratamientos con actividad anticolinérgica durante los 4 años anteriores al diagnóstico, con la finalidad de reducir los factores de confusión, en este caso el posible sesgo de indicación, ya que es conocido que en las fases previas al diagnóstico de demencia pueden aparecer síntomas prodrómicos tales como depresión o trastornos de la micción o del tránsito intestinal.
Los medicamentos implicados en el estudio se encuentran reflejados por grupos terapéuticos en la tabla 2.
Los medicamentos estudiados en el presente trabajo con una mayor asociación con la demencia son los antidepresivos (especialmente amitriptilina, doxepina y paroxetina), algunos medicamentos para la Enfemedad de Parkinson, y medicamentos urológicos (oxibutina, tolretodina y solifenacina), todos ellos con un valor de III en la Escala ACB.
El estudio constató un efecto dosis-respuesta positivo, para los medicamentos con un valor de II o III, pero no para los medicamentos con valor de I, medido mediante la DDD (dosis diaria definida). Del mismo modo, se constató también un efecto dosis-respuesta positivo entre la carga anticolinérgica media, obtenida mediante la suma de la puntuaciones individuales de la escala ACB, y el diagnóstico de demencia. 
La magnitud de la asociación es moderada ya que la odds ratio oscila según la exposición entre del 1,1 y 1,13, lo cual equivaldría a decir que los medicamentos anticolinérgicos tendrían un riesgo atribuible en la génesis de la demencia de  hasta el 13%. A partir de los resultados los autores hacen un cálculo aproximado del NNH, que sería de 50, para un período de 15 años a partir del inicio de la exposición (IC 95% de 33 a 100). Esta cifra no parece muy elevada, pero es superior a muchos de los NNT de algunas de las intervenciones famacológicas utilizadas en prevención primaria. En cualquier caso, teniendo en cuenta al elevada prevalencia de la enfermedad y la carga sociosanitaria que conlleva, estos resultados merecen ser tenidos en cuenta.
Del estudio es especialmente sorprendente que los medicamentos anticolinérgicos de la categoría I de la Escala ABC no parecen asociarse a la aparición de demencia, incluso cuando se suma la puntuación de varios del mismo grupo. Los antidepresivos pertenecientes al Grupo I (sobre todo ISRS) han mostrado una ligera asociación con la demencia, pero solo en los períodos cercanos al diagnóstico de demencia, lo cual habla a favor de un posible sesgo de indicación. Por el contrario, los antidepresivos del Grupo III (paroxetina y antidepresivos tricíclicos) muestran una asociación constante durante los 20 años de exposición con el diagnóstico posterior de demencia.
Del mismo modo, también resulta sorprendente en el estudio que otros medicamentos con un valor de III en la Escala ACB, en concreto los antiespasmódicos gastrointestinales, los antipsicóticos, y los antihistamínicos, no se asocien en este estudio con un mayor riesgo de demencia, lo cual no quiere decir que el uso de estos medicamentos sea más seguro en los ancianos, ya que el estudio no aborda la aparición de efectos secundarios frecuentes con estos medicamentos, tales como las retenciones urinarias, el extrapiramidalismo, las caídas o los trastornos metabólicos.
A modo de curiosidad, merece la pena destacar que el tan denostado diazepam e incluso el haloperidol tienen una carga anticolinérgica de I, mientras que otros medicamentos con actividad sobre el SNC, frecuentemente utilizados en ancianos y pacientes con deterioro cognitivo, tales como paroxetina, trazodona, quetiapina, o doxilamina (Dormidina®), tienen una carga de III.
En general, en la práctica clínica no se tienen en cuenta los riesgos de estos fármacos en las personas vulnerables, especialmente en los ancianos, ya que hay un gran desconocimiento, o desinterés, entre los prescriptores sobre este problema. No obstante, el tema es de gran importancia, ya que cada vez nuestros ancianos están más polimedicados, y su carga anticolinérgica es mayor.
La conclusión es que se debería extremar la prudencia en el uso de los medicamentos con actividad anticolinérgica, al menos los del Grupo 3, especialmente en los pacientes más vulnerables, sobre todos los ancianos, y los que ya tienen una escasa reserva cognitiva.
No obstante, en ocasiones es casi imposible evitarlos, y el sentido común nos indica que entonces se deberían de utilizar a la menor dosis posible e informar al paciente y a sus familiares del riesgo asociado a su uso, sobre todo del de demencia.



Tabla 1. Cálculo de la carga colinérgica (Lista ACB,  no exhaustiva)
Carga leve
(1 punto)
(posible)
Carga moderada
(2 puntos)
(definida)
Carga grave
(3 puntos) 
(definida)
Alprazolam
Amantadina
Amitriptilina
Atenolol
Carbamacepina
Clorfeniramina
Bupropión
Meperidina
Clomipramina
Captopril
Oxcarbamacepina
Clozapina
Cetirizina

Dimenhidrato
Clortalidona

Doxilamina
Cloracepan

Hidroxicina
Codeina

Hioscinamina
Desloratadina

Imipramina
Diazepam

Metocabamol
Digoxina

Olanzapina
Dipiridamol

Oxibutin
Fentanilo

Paroxetina
Furosemida

Prometacina
Fluvoxamina

Quetiapina
Haloperidol

Escopolamina
Isosorbide

Solifenacina
Levotericina

Tolretodina
Loperamida

Trifuoperacina
Loratadina

Trospium
Morfina
1 punto: Pruebas in vitro de su actividad sobre los receptores muscarínicos.
2 puntos: Pruebas procedentes de la literatura científica, información de los prescriptores sobre efectos anticolinérgicos.
3 puntos: Pruebas procedentes de la literatura científica o  información de los prescriptores de que pueden ocasionar delirium.
Nifedipino
Prednisona
Risperidona
Teofilina
Trazodona
Venlafaxina
Warfarina
Adaptada de  ACB (Anticolinergic Cognitive Scale) de la Aging Brain Programe.



















Tabla 2. Medicamentos con actividad anticolinérgica prescritos a los pacientes del estudio de casos y controles de Richardson K. et al (BMJ 2018)
(Distribución por grupos, y dentro de cada grupo por frecuencia)
(Orden en columnas según la Escala ACB)
Grupo terapéutico
Carga leve
(1 punto)
(posible)
Carga moderada
(2 puntos)
(definida)
Carga grave
(3 puntos) 
(definida)
Antidepresivos
Citalopram

Amitriptilina, doxepina, lofepramina, imipramina, trimipramina, nortriptilina, paroxetina
Gastrointestinal
(antiespasmódicos)
Ranitidina

Hioscina, dicloverina,  atropina
Respiratorio
Br Ipratropio
Ciprohepatidina
Clorfeniramina, hidroxicina, prometacina
Antipsicóticos
Proclorperacina
Zuclopentixol
Trifluoperacina, olanzapina, clorpromacina, tioridacina
Parkinson

Amantadina
Prociclidina
Urológicos


Tolterodina, oxibutinina, solifenacina
Analgésicos
Codeina, dextropropoxifeno, dehidricodeina,  tramadol,
Nefopam, petidina

Cardiovascular
Bendroflumetiacida atenolol, furosemida, ramipril, lisinopril, isosorbida,warfarina, nifedipina, doxazosina, digoxina, enalapril, perindopril, amilorida, gliceril trinitrato
Meperidina

Otros
Prednisolona, diazepam
Carbamacepina
Metocarbamol






























































E Sempere
Grup del Medicament
SOVAMFIC