divendres, 8 de març de 2019

Prescrire 2019: para cuidar mejor, medicamentos a evitar








Un año más, la revista francesa Prescrire ha elaborado un listado de fármacos que recomienda evitar. Desde 2010, elabora de forma anual un listado de medicamentos comercializados tanto en Francia como en el resto de la Unión Europea, que se deberían evitar por su balance beneficio/riesgo desfavorable y la existencia de alternativas farmacológicas más seguras. Las recomendaciones realizadas se basan en revisiones bibliográficas independientes y reproducibles, habiéndose censado entre 2010 y 2018 un total de 93 principios activos. En la edición 2019 han sido añadidos al listado como fármacos potencialmente a evitar: acetato de ulipristal, trinitrato de glicerilo, ácido obeticólico y cimetidina. En cambio, han sido retirados del listado, respecto a ediciones anteriores: vareniclina, selexipag, olaparib, mepolizumab y panitumumab. A continuación, ofrecemos un resumen de los principios activos incluidos con mayor relevancia en la atención primaria de salud.
  
Nuevas exclusiones de la lista:

§   Vareniclina: el análisis realizado a lo largo del 2018 ha demostrado que en base a nuevas evidencias el balance beneficio/riesgo de su uso para la deshabituación tabáquica no es claramente desfavorable, aunque su perfil es menos favorable que el de los sustitutos de la nicotina. Destacan como efectos adversos los trastornos neuropsiquiátricos (especialmente en pacientes con historia previa), así como problemas cardiacos. Pese a haberlo retirado de la lista de fármacos a evitar, la revista recomienda, en caso de precisarse tratamiento farmacológico para abandono del tabaco, el tratamiento sustitutivo con nicotina como primera opción.

Nuevas inclusiones en la lista:

§   Trinitrato de glicerilo (pomada al 0,4%): utilizado en el tratamiento tópico en las fisuras anales, no ha demostrado eficacia más allá del efecto placebo para la cura de las fisuras crónicas o para el alivio del dolor asociado. Frecuentemente puede exponer a cefaleas, en algunos casos severas. Para el dolor se propone como alternativa el uso de paracetamol por vía oral o en ocasiones el uso de lidocaína tópica. La Guía Terapéutica en Atención Primaria (semFYC) coincide con la propuesta de Prescrire (además del abordaje no farmacológico: dieta rica en fibra y baños de asiento), añadiendo que el tratamiento con toxina botulínica, el uso de diltiazem tópico/oral o nifedipino no presentan suficiente evidencia para ser recomendados. El tratamiento quirúrgico está indicado en fisuras crónicas que no cicatrizan tras 6 semanas y refractarias a tratamiento.

§  Cimetidina: este antihistamínico (antiH2), utilizado en problemas gastroesofágicos, parece inhibir con mayor intensidad isoenzimas del citocromo p450, favoreciendo de este modo interacciones farmacológicas. Se recomienda como alternativa, en caso de precisarse, el uso de otros fármacos de su grupo, como ranitidina. No obstante, según CIMA (base de datos de medicamentos del Ministerio de Sanidad) en España no existe actualmente ninguna presentación comercializada que contenga este principio activo.

§     Acetato de ulipristal: autorizado como tratamiento farmacológico vía oral de los miomas uterinos, ha sido incluido en la lista por exponer a riesgo de daño hepático. Prescrire recomienda que cuando se desee un tratamiento de los miomas sintomáticos, con el objetivo de para posponer cirugía, se implante un dispositivo intrauterino hormonal (con levonorgestrel) o se utilice un progestágeno oral (aunque esta última medida presenta un balance riesgo/beneficio incierto a medio-largo plazo).

Selección de fármacos de uso frecuente en AP incluidos en la lista desde ediciones previas y que consideramos que merecen un especial comentario, sobre todo porque chocan con la práctica clínica diaria:
       
§     Olmesartán: no ha demostrado ser más eficaz que otros sartanes para el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares de la hipertensión arterial, asociándose a enteropatías idiopáticas, con cuadros de diarrea crónica y pérdida ponderal (cuadros sprue-like), e incluso aumento de la mortalidad cardiovascular. Se recomienda el uso de IECAs, como primera línea, u otros ARA-2, en caso de ser precisos. Puede ampliarse información al respecto en la entrada realizada en este blog. El trabajo de “deconstrucción” de esta molécula de nuestras consultas se promete arduo, habida cuenta de su penetración en el mercado, tanto en sus presentaciones como molécula aislada como en combinación con otros hipotensores, especialmente con diuréticos tiazídicos. Sin duda alguna, ayudaría sobremanera si dejara de estar financiada en España por el sistema sanitario público,  tal como se hizo en Francia hace ya dos años.

§    Diclofenaco, aceclofenaco y AINEs inhibidores de la COX-2: por aumento del riesgo cardiovascular respecto a otras alternativas de su mismo grupo farmacológico (AINEs en general) y balance beneficio/riesgo desfavorable respecto a otros analgésicos. Se puede ampliar información en la entrada realizada en este blog al respecto.

§    Domperidona: además de su débil eficacia, expone a efectos sobre el ritmo cardiaco (prolonga el intervalo QT) y a aumento de riesgo de muerte súbita. Como alternativa se propone se proponen para el tratamiento farmacológico del reflujo gastroesofágico, el omeprazol y como tratamiento de los vómitos, la metoclopramida, usándola a la menor dosis posible y haciendo seguimiento estrecho de las interacciones. El inconveniente es que el tratamiento farmacológico de los vómitos en lo niños queda muy limitado, ya que en ellos tanto metoclopramida como ondansetrón solo están autorizados para el tratamiento de los vómitos inducidos por la quimioterapia. Ondansetrón además tiene autorizada la indicación para el tratamiento parenteral de los vómitos postoperatorios, pero no para los vómitos comunes.

§   Denosumab: según la guía NICE de 2010 este anticuerpo monoclonal, sólo estaría indicado en la prevención primaria y secundaria de fracturas cuando los bifosfonatos no son tolerados. Sin embargo, en nuestro medio es frecuente que sea prescrito como primera opción terapéutica en determinados servicios hospitalarios. Por otra parte, es frecuente también que se prescriba en mujeres que ya han seguido un ciclo con bifosfonatos de 5 años, por aquello de que se desconoce su beneficio más allá de ese tiempo de uso, tal como indica la ficha técnica de p.e. alendronato.

De acuerdo con Prescrire, denosumab presenta un efecto muy modesto en la prevención de fracturas osteoporóticas y no ha demostrado eficacia en la perdida ósea debida al cáncer de próstata. Expone de forma desproporcionada a algias, fracturas múltiples tras la retirada del fármaco, osteonecrosis mandibular, así como a infecciones graves (como endocarditis) y aumento del riesgo de tumores, ligadas a sus efectos inmunosupresores.
La reducción de la DMO y el aumento rebote de las fracturas tras su retirada es un problema especialmente preocupante que merece especial consideración, y que por sí solo cuestiona todo el valor de este fármaco. Este hecho en la práctica suponen la dependencia de por vida de este fármaco, o bien su sustitución por un bifosfonato, algo que ya no podría se hacer si precisamente se introdujo denosumab tras 5 años de tratamiento previo con un bifosfonato

Para el tratamiento de la osteoporosis, cuando las medidas no farmacológicas e higiénico-dietéticas no son efectivas, el ácido alendrónico o el raloxifeno, deberían ser alternativas ya que presentan un mejor balance beneficio-riesgo, a pesar de las limitaciones importantes de estos medicamentos. En definitiva, de acuerdo con las actuales recomendaciones de Prescrire, y por tanto descartado el tratamiento con denosumab, cuando un paciente ha estado en tratamiento con un bifosfonato durante 5 años ya no se le debería de prescribir ningún otro tratamiento, salvo calcio y vitamina D. Y lo más importante, para la disminución de densidad mineral ósea no se conoce ningún medicamento eficaz en el momento actual.

§    IDPP-4/gliptinas: alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y la vildagliptina, tienen un perfil de efectos secundarios elevados, a destacar: reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia y síndrome de Stevens-Johnson); infecciones urinarias y de vías respiratorias; pancreatitis; penfigoide bulloso y obstrucciones intestinales. Como alternativas proponen el uso de metformina, en caso de ser insuficiente asociarla con una sulfonilureas o gliflocinas (empagliflozina) o la insulina. Sin embargo, también recomienda ser menos estrictos con los valores de la hemoglobina glicada en aquellas situaciones que lo permitan, especialmente en ancianos.
El inconveniente de no utilizar las gliptinas en la estela del abandono masivo (no justificado) de las sulfonilureas, es que acabaremos por introducir también masivamente las glifocinas, las cuales tampoco están exentas de efectos secundarios, por lo que aún no hay consenso sobre el lugar que deberían ocupar en el tratamiento de la DM. La propia revista Prescrire reconoce los resultados del estudio EMPAREG, pero aconseja no precipitarse en su introducción.


§   Fámacos para la hipertrigliceridemia: la lista “negra” incluye tanto bezafibrato como fenofibrato, y recomienda en caso de ser necesario un fibrato solo gemfibrocilo. Esta postura choca frontalmente las con recomendaciones de otros organismos que desanconsejan el uso de gemfibrocilo, sobre todo en caso de utilizarse concomitantemente con estatinas, por el mayor riesgo de miopatía. La revista Prescrire reconoce que gemfibrocilo tiene mayor potencial de interacción con estatinas, pero que por el contrario es el único fibrato que ha demostrado una eficacia clínica más allá de la disminución de los niveles séricos de lípidos, al reducir el riesgo de infarto agudo de miocardio mortal o no mortal. Por este motivo aconseja su uso con estatinas pero con una monitorización estricta de la CPK y la creatinina.

§    Fármacos para la pérdida de peso: al margen de la modificación de hábitos de vida, hasta inicio del 2019, no se conoce ningún tratamiento farmacológico que permita la pérdida de peso seguro y de efecto duradero. Algunos fármacos son utilizados con este fin, fuera de indicación en ficha, como son bupropion asociado a naltrexona (actúa molecularmente con un efecto semejante al producido por las anfetaminas) o topiramato (no exento de reacciones adversas neuropsiquiátricas, alteraciones visuales, litiasis renal, anemia y trastornos gastrointestinales).
En la lista Prescrire figura asimismo orlistat, como fármaco a evitar. Este inhibidor de las lipasas que tiene una eficacia modesta y temporal en la pérdida de peso (alrededor de 3,5kg de pérdida comparado con placebo entre 12-24 meses). Produce trastornos gastrointestinales frecuentes, y expone a insuficiencia hepática, fracturas óseas, disminución en la absorción de algunos fármacos (hormonas tiroideas, algunos antiepilépticos y anticonceptivos orales en casos de diarreas severas) y vitaminas liposolubles.

§ Efedrina y pseudoefedrina: son moléculas que se han venido utilizando como descongestionantes por su efecto simpaticomimético, encontrándose frecuentemente en asociación con antihistamínicos, paracetamol o ibuprofeno para alivio de los síntomas catarrales. Exponen a efectos cardiovasculares graves (crisis hipertensivas, accidentes cerebrovasculares, arritmias) y colitis isquémicas.

§  Mucolíticos y antitusivos: Son productos placebo con importantes efectos secundarios. Son de uso frecuente y los pacientes los adquieren de forma directa en las farmacias. Hasta el momento actual el único mucolítico que ha demostrado cierta eficacia es la n-acetilcisteína en pacientes con EPOC grave y bronquiectasias, en dosis de 600mg cada 24h, aunque en algunos casos se ha descrito que puede empeorar exacerbaciones agudas de EPOC.
   - Ambroxol: no tiene eficacia clínica demostrada más allá del efecto placebo. Expone a reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas muy graves, en algunas ocasiones mortales, como el síndrome de Stevens-Johson y síndrome de Lyell.
 Oxomemazina: antihistamínico (antiH1) sedativo y con efecto atropínico con propiedades neurolépticas. Expone a efectos secundarios desproporcionados para el tratamiento de la tos. La guía propone el uso del dextrometorfano como antitusivo, a pesar de sus limitaciones. 

§   Agomelatina: Prescrire considera que esta molécula es poco más eficaz que un placebo, no obstante esta afirmación choca con un reciente metanálisis de Cipriani et al. sobre la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de la depresión, el cual sitúa a agomelatina como una de las más eficaces y mejor toleradas (ver noticia de este blog).
       

A modo de resumen hemos elaborado una lista de consulta rápida con fármacos incluidos en la lista y de uso frecuente en consulta con sus posibles alternativas para realizar una mejor prescripción.


Selección de principios activos incluidos en la Lista Prescrire 2019 utilizados en Atención Primaria con alternativas más seguras

Principios activos
Alternativas farmacológicas
Olmesartán
Valsartán, Losartán
IECAs (primera línea si se toleran)
Fenofibrato
Gemfibrozilo
(Fenofibrato,  ¿de elección si tto. concomitante con estatinas?)
Aceclofenaco, Diclofenaco
Inh. COX-2 (Celecoxib, Etoricoxib)
Otros AINEs, otros analgésicos
Gliptinas
Glitazonas (Pioglitazona)
Otros ADOs
Colchicina+Dicicloverina
Colchicina en monoterapia
Glucosamina
Otros analgésicos
Domperidona
Metoclopramida
Metocarbamol
Otros miorrelajantes
Ambroxol, Bromhexina
Acetilcisteína o nada
Moxifloxacino
Otras quinolonas
Citalopram, Escitalopram
Otros ISRS
Efedrina, Pseudoefedrina
Antihistamínicos

Todo ello, sin olvidar las alternativas y medidas no farmacológicas

Recomendación basada en: Prescrire.org
Bibliografía: Pour mieux soigner, des médicaments à écarter : bilan 2019. Rev Prescrire 2019 ; 39 (424) : 131-141.


Grup del Medicament SoVaMFiC



Post scriptum, 13/3/2019
El objetivo de esta entrada, tal y como se explica en la introducción, es destacar las principales novedades de la lista Prescrire 2019 y realizar un repaso práctico, no exhaustivo, de los principales fármacos incluidos en la misma que son de manejo en las consultas de Atención Primaria.

Se decidió reseñar asimismo otros de prescripción hospitalaria, como denosumab, por el actual auge en su volumen de prescripción. En este sentido, cabe recordar como otros fármacos a evitar, aunque son de prescripción por especialistas focales, los inhibidores de la acetilcolinesterasa para la Enfermedad de Alzheimer: donepezilo, rivastigmina, memantina y galantamina, tal y como se ha divulgado en entradas previas en este blog.

dijous, 14 de febrer de 2019

Ante aumento de infección, revisa la medicación





 El pasado día 25 de enero tuvo lugar una de la reuniones periódicas de nuestro “Grup del Medicament” en donde dimos la bienvenida a una nueva integrante al grupo con una de nuestras “Xarrades”. Ella es María García, quien  nos presentó una interesante charla, basada en una breve exposición de 8 minutos del Grupode Infecciosas de la SEFAP, sobre “Riesgo aumentado de infección por medicamentos” que compartimos aquí con vosotros.






Los mensajes clave que nos transmitió son los siguientes:

·      ¿podríamos considerar la revisión de la medicación, como una estrategia para disminuir la presión antibiótica que ejercemos sobre nuestros pacientes?”

·    “Ante un aumento de incidencia de infección, revisemos la medicación.

Y ante esto,… puede que te estés preguntando: ¿realmente hay tantos fármacos  causantes de generar cascadas de prescripción antibiótica?
Son conocidos los muy frecuentes casos de candidiasis por amoxicilina-ac. Clavulánico, las posibles infecciones tras inmunización con vacunas vivas atenuadas (como por ejemplo triple vírica en inmunodeprimidos), las neumonías secundarias a tratamientos con corticoides inhalados, o la colitis pseudomembranosa descrita tras el uso crónico no sólo de antibióticos, sino también por Inhibidores de la Bomba de protones. Estos son sólo algunos ejemplos. Si miramos las pasadas Notas Informativas de Seguridad de la AEMPS, encontramos también no pocos ejemplos de fármacos habituales de prescripción en receta médica, y algo similar sucede si miramos las listas de fármacosde uso hospitalario o dispensación hospitalaria.

Antibióticos, corticoides, vacunas atenuadas, inmunosupresores… Estos nos los sabemos, pero también se ha descrito un riesgo aumentado de infecciones por la utilización de grupos terapéuticos que quizás no imaginábamos, como es el caso de los opioides (más referencias AQUÍ o AQUÍ)  fascitis necrotizante del perineo relacionadacon uso de i-SGLT2, infecciones que requirieron hospitalización (celulitis, neumonía,…) relacionadas con denosumab (aunque hay bastante controversia al respecto), o infecciones urinarias tras infiltración con toxina botulínica para el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

Una reciente revisión sistemática con posterior meta-análisis con datos de población general, ha encontrado un riesgo modesto pero incrementado (OR: 1,25, IC 95% 1,09- 1,44) de padecer neumonía en pacientes con tratamiento con benzodiacepinas y fármacosZ. Los resultados provienen de estudios observacionales, de los cuales  6 eran estudios de casos-control y 4 estudios de cohortes, con un total de 120.000 casos de neumonía.  El análisis por subgrupos, mostró que aquellos usuarios «actuales» (ya que también valoraban la ventana de exposición) que tomaban benzodiazepinas de acción rápida, tenían un mayor riesgo, con una OR de 2,06 (1,35-3,13). 
El motivo de porque podría producirse este riesgo de neumonía es desconocido, aunque se postulan como posibles causas la supresión del sistema inmune que pueden producir las benzodiacepinas, así como la relajación del esfínter esofágico y la sedación que producen, con el consiguiente riesgo de aspiración. Este estudio, pese a mostrar heterogeneicidad nos debe poner en aviso y sopesar la relación beneficio riesgo de estos fármacos en pacientes con riesgo incrementado de padecer neumonía.

Como vemos, son muchos y de uso muy frecuente los medicamentos que pueden producir una infección. Como resumen no exhaustivo, nuestra nueva integrante del grupo nos facilitó esta relación:



En ella se resume, a partir de una consulta en Bot Plus, los  medicamentos de más frecuente uso prescrito vía receta médica, y que entre sus Reacciones Adversas (RAM) descritas en fichas técnicas se declaran como RAM frecuentes (>1/100) o muy frecuentes (>1/10) algún tipo de infección.

¿qué hacer si nos encontramos un historial farmacoterapéutico tal que así?






Buenas pistas nos puede ofrecer la tabla.


Maria García Gil
Grup del Medicament
SOVAMFIC


dimecres, 19 de desembre de 2018

¿Suplementos de vitamina-D? No en personas sanas


 Se ha publicado un nuevo metanálisis sobre la relación entre los suplementos de vitamina D y el riesgo de caídas y fracturas, cuyos autores son grandes expertos en la materia (Bolland J, Grey A, Avenell A. Effects of vitamin D supplementation on muskuloskeletal Elath: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential análisis. Lancet 2018).



El estudio analiza 81 ensayos clínicos publicados (EC), con 53.537 participantes, sobre el efecto de los suplementos de vitamina D en la incidencia de fracturas, caídas, pero también sobre la densidad mineral ósea. El nuevo metanálisis incluye los más recientes ensayos clínicos publicados, y actualiza de este modo los resultados de metanálisis previos. Pretende determinar si los nuevos EC pudieran cambiar el resultado de los estudios previos, así como comprobar el posible efecto de diferentes dosis de vitamina D en los resultados.
Las conclusiones del metanálisis de Bolland J et al son claras respecto a la necesidad de dejar de prescribir suplementos de Vit-D a las personas sanas con la finalidad de prevenir fracturas, caídas e incluso para mejorar la densidad mineral ósea, ya que su efecto es nulo o ínfimo, tanto a dosis altas como a dosis bajas.
Estas conclusiones parecen definitivas sobre el tema en cuestión, porque como se apunta en la discusión, aunque apareciesen nuevos estudios favorables al uso de suplementos, y aunque estos fueran muy potentes, sus resultados no cambarían el efecto global, ya que su peso se diluiría en el gran volumen de pacientes ya acumulados en el conjunto de estudios previos. Por otra parte, si el resultado fuera discordante, es decir favorable a la suplementación, aumentaría más la ya alta heterogeneididad de los resultados, con lo que su interpretación sería aún más incierta (y ante la incertidumbre, ya se sabe).



La propia revista Lancet publica en el mismo número un editorial acompañante en el  que plantea que quizás este estudio pudiera representar el final de la suplementación con Vitamina-D, pero que aún persisten las dudas sobre su posible beneficio en los casos de deficiencia grave (<10 ng/ml). Por otra parte, el editorial destaca que los últimos metanálisis indicaban que los suplementos de Vitamina-D en bolo (semanal, o mensual u otros) se asocian a un mayor riesgo de fracturas y caídas, por lo que se aconseja la vuelta a los suplementos diarios, algo que comenta también nuestro PAPPS 2018, pero que aún no ha acabado de trasladarse a la práctica clínica.

Estos resultados cuestionan por completo la recomendación de algunos organismos, tales como la del PHE (Public Health England) de 2016, que aconseja la toma de un suplemento de  10 mcg/día vitamina D a toda la población general durante el  otoño y el invierno, para asegurar un nivel plasmático adecuado.
No obstante, otros organismos ya han modificado sus recomendaciones. Así, por ejemplo, el USPTF (United States Preventive Task Force) en su edición de este año, y en el apartado de actividades preventivas para reducir el riesgo de caídas, ha dejado de recomendar los suplementos de vitamina D a los pacientes mayores de 65 años residentes en la comunidad, ante la falta de evidencia, algo de lo que también se hace eco el PAPPS 2018.
La revista BMJ, no obstante, informa asépticamente sobre el metanálisis de Bolland, y recaba la opinión de algún experto en el tema que afirma que aún es pronto para dejar de recomendar los suplementos de Vitamina-D.

        El estudio publicado parece trascendente, sin embargo no aclara si los resultados son diferentes en función de los niveles iniciales de vitamina D, y si en los pacientes con niveles muy bajos pudiera existir beneficio, simplemente porque no lo analiza. Aunque en la mayoría de los estudios incluidos el nivel plasmático de vitamina D era menor de 30 ng/ml, y en más de la mitad de menos de 20 ng/ml, en sólo 4 estudios el nivel era inferior a 10 ng/ml. Sobre la necesidad de tratar los niveles entre 10 y 20 ng/ml tampoco da respuesta el estudio, a pesar de que en la mitad de los pacientes los niveles eran superiores a 20 ng/ml.
Por último merece la pena destacar un editorial publicado por la revista American Family Physician en marzo de este año, titulado: Screnning y suplementación de vitamina D  en atención primaria: Es hora de frenar nuestro entusiasmo en el cual alertaba sobre el injustificado aumento tanto en la determinación de los niveles de vitamina D como en los de la población en tratamiento con suplementos. Aconsejamos consultar la traducción de este editorial realizada por Rafa Bravo en su blog Primun Non Nocere porque es altamente clarificador. La inevitable reflexión es que "resulta increíble lo fácilmente que los médicos nos apuntamos acríticamente a determinadas modas sin una sólida base científica, y también lo difícil que resulta dejar de realizar algo una vez se ha introducido en la práctica clínica, del triste desfase entre el conocimiento científico y el día a día".

Finalizamos con una propuesta de buenas prácticas sobre la vitamina D:
·  Dejar de recomendar suplementos de vitamina D a la población general, incluida la población institucionalizada.
·        En los pacientes que ya estén tomando suplementos de vitamina D y no se puedan suprimir, volver a los preparados de toma diaria.
·        Desviar el interés de los pacientes por la vitamina D hacia otras medidas preventivas de carácter general y evidencia probada, como medidas nutricionales, asegurar exposición lumínica, abandono del tabaco y fomento de la actividad física, si las condiciones del paciente lo permiten.
·        En los pacientes con alto riesgo de caídas, revisar los factores favorecedores de la mismas: condiciones de la vivienda, necesidad de supervisión o acompañamiento, detección y corrección de problemas visuales,  revisión de tratamientos farmacológicos que pudiera aumentar el riesgo de caídas (psicofármacos, hipotensores, anticolinérgicos…).


Sobre a qué pacientes determinar los niveles de vitamina D y sus valores de normalidad discutiremos separadamente en una próxima entrada.


Grup del Medicament
SoVaMFiC 

dimecres, 3 d’octubre de 2018

Efectividad de los antidepresivos. ¿Algo nuevo que añadir a lo ya conocido?


A propósito del último metanálisis de Cipriani et al.
En esta entrada quisiéramos resumir y comentar el editorial que la revista BMJ publicó en marzo de 2018 sobre un metanálisis (MA) de antidepresivos (AD) que Cipriani et al publicaron poco antes en la revista Lancet. Las reflexiones del editorial sobre la relevancia clínica de sus resultados nos parecen del máximo interés para el tratamiento farmacológico de la depresión. 



Las conclusiones del nuevo metanálisis no llegan al extremo de las que se derivaron tras la publicación del MA de Kirch en 2008 en la revista Plos Medicine, según el cual los AD no serían mejores que el placebo en las depresiones leves y moderadas, aunque sí en las depresiones graves, pero por falta de respuesta al placebo. Sus resultados dieron pie a que aparecieran titulares en la prensa no médica del estilo de “El Prozac es solo placebo”. Aunque la conclusión para la mayoría de médicos no estuvo en esa línea, y el consumo de AD ha seguido en aumento desde entonces, sus resultados sí que han podido ocasionar para algunos sectores de profesionales una pérdida de fe en la eficacia real del tratamiento farmacológico de la depresión.





El presente MA de Cipriami et al incluye 522 ensayos clínicos (EC) tanto de estudios publicados como no publicados, que incluyen 116.477 participantes, en los que se comparan 21 AD entre sí o frente a placebo.
De forma interesante se detecta un elevado sesgo en los EC incluidos, y de forma particular el denominado sesgo de novedad”, por el cual cuando un AD es considerado medicamento nuevo tiene más probabilidades de ser más efectivo que cuando lo es como medicamento antiguo. No obstante, pese a que la gran mayoría de EC estaban financiados por la industria (78%), este hecho no se relacionaba con obtener un mejor resultado.
Otro aspecto novedoso del MA es que incluyó solo EC con depresión moderada o grave (puntuación media en el test de Hamilton de 26), por tanto deja fuera los casos de depresión leve, en los que el efecto de los AD es nulo o muy cuestionado, lo cual hubiera podido reducir la magnitud de su eficacia.
Las variables principales de resultado fueron: a) respuesta a las 8 semanas, entendiendo por repuesta cuando se reducía la puntuación en el test de Hamilton en un 50%, y b) tasa de abandono por cualquier motivo.
Como variables secundarias destacan: d) tasa de remisión a las 8 semanas, y d) tasa de abandono por efectos secundarios.



No obstante, la relevancia clínica de los resultados puede considerarse escasa, por los siguientes motivos:
·       En primer lugar, hablar de una respuesta positiva cuando el test de Hamilton se reduce en un 50%, tiene un significado incierto, ya que el valor de la reducción depende de la puntuación basal. En este sentido, parece cobrar más importancia la remisión, que no se influye por la puntuación previa. 
·      Si se compara la respuesta absoluta del grupo de intervención (alrededor del 50%)  con la respuesta habitual del grupo de placebo (30-40%), solo un 10-12% de pacientes mejoraría por el AD, lo cual equivale a un NNT de 8-10. En otras palabras, si 10 pacientes con depresión moderada o grave se tratan con AD, 5 no mejoran, y otros 5 mejoraran, pero solo uno o dos de ellos lo hará por la acción del antidepresivo.  Es decir, que en la mayoría de los casos, la mejoría de de los pacientes que podamos observar en la consulta no se deberá al fármaco.
·       El estudio no compara la eficacia del tratamiento con AD frente a la terapia cognitivo-conductual.
·       El diseño y la presentación de los datos tampoco permite identificar qué grupo de pacientes se benefician más del tratamiento, algo que sí podría ser determinante a la hora de decidir iniciar un tratamiento.
·       Por ultimo, sobre el medicamento o medicamentos de primera                  elección, el estudio no resulta muy clarificador.

En los EC estudiados en los que se comparaban los AD respecto  placebo y comparación head-to-head (medicamento a medicamento), aunque las diferencias obtenidas eran escasas, los más efectivos fueron agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina, y vortioxetina, mientras que los mejor tolerados (menor tasa de abandonos) fueron: agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, y vortioxetina. Es decir, que según este nuevo metanálisis agomelatina, vortioxetina y escitalopram serían los AD más efectivos y mejor tolerados (menor tasa de abandonos).


Figura: Red del metanálisis de estudios seleccionados en cuanto a su eficacia. El ancho de las líneas es proporcional al número de ensayos clínicos que comparan cada pareja de tratamientos. El tamaño de cada círculo es proporcional el número de participantes incluidos en cada estudio (tamaño de la muestra).





Estos resultados suponen un cierto cambio respecto a los resultados de otro metanálisis similar, publicado en 2009 en la revista Lancet también por el mismo grupo Ciapriani aunque limitado a 12 de los “nuevos” AD de aquellos momentos. En aquel estudio se llegó a la conclusión de que los AD más eficaces eran sertralina, escitalopram, venlafaxina y mirtazapina, los mejor tolerados sertralina, escitalopram, citalopram y bupropión, y por último concluía que el más eficiente en aquellos momentos era sertralina.
En el presente estudio sertralina no figura en el grupo de los AD con mayor eficacia, aunque sí entre los mejor tolerados. Citalopram y escitalopram han visto cuestionado su uso en los últimos años desde que se emitieron sendas alertas de seguridad por su mayor riesgo cardiovascular.
Agomelatina, venlafaxina  han visto cuestionado su uso por la revista Prescrire, en base a su escasa eficacia o sus efectos secundarios. Vortioxetina, un nuevo medicamento con un mecanismo de acción diferente, por el contrario se colaría actualmente en el pelotón de cabeza (ver tabla), aunque según el Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS de 2015 no aporta ninguna ventaja respecto a otros AD.

[El caso de agomelatina es particular y merece una lectura atenta de los datos del estudio. En la comparación respecto a placebo se comprueba que agomelatina es más efectivo y mejor tolerado (tasa de abandonos) que placebo (algo por cierto difícil de entender), mientras que la mayoría de los AD que obtienen los mejores resultados en cuanto a eficacia (incluido amitriptilina) tienen una tolerancia similar a placebo.
En la comparación head-to-head se comprueba que agomelatina no es más eficaz que el resto de AD estudiados, salvo reboxetina, pero que es mejor tolerado que algunos AD, en concreto: amitriptilina, clorimipramina, fuvoxamina, reboxetina, trazodona y venlafaxina.]

Aunque el estudio de Cipriani et al. no se incluya el coste de los medicamentos, es inevitable tener en cuenta este aspecto para poder hacer una selección razonada de un medicamento o grupo de medicamentos. Observando la tabla adjunta elaborada por este Grup se constata que las diferencias de coste entre los diferentes principios activo analizados en el estudio no son en absoluto “peccata minuta”.

Para concluir, y en cuanto a, resulta difícil recomendar en la práctica clínica ninguno de los nuevos AD como medicamento de primera elección. Si comparamos su mayor coste, si se tienen en cuenta las escasas diferencias entre principios activos y la escasa eficacia global de los AD en el tratamiento de la depresión, nuestra conclusión final sería:
 “reservar los AD para los casos moderados o graves (a la vista del más que discreto NNT del presente estudio), asegurar la accesibilidad de la psicoterapia, y en caso de prescribir un AD lo más razonable sería elegir uno con un perfil de seguridad más conocido, de los mejor tolerados, con el que tengamos experiencia y al menor coste posible, lo cual nos llevaría de nuevo a considerar como de primera elección sertralina y quizás fluoxetina.”

El editorial mencionado, aparecido en el BMJ con motivo  de la publicación se reafirma, sin embargo, en que a la luz de los datos de este estudio no se puede hacer una clara recomendación sobre ninguna molécula en particular.
Hasta que se definan claramente al respecto las futuras ediciones de las guías de práctica clínica de referencia (APA, NICE), los clínicos tienen de momento la palabra.


Eficacia y seguridad de los antidepresivos según el metanálisis de Cipriani et al 2018.

Más efectivos
Mejor tolerados
DDD
(mg/día)
Coste
 (6 meses tto) (€)*
Comentarios
Agomelatina
+
+
25
386
Desaconsejado por Prescrire**
Vortioxetina
+
+
10
219

Escitalopram
+
+
10
154
Desaconsejado por Prescrire**
Amitriptilina
+

100
30
Desaconsejado en ancianos y cardiópatas.
Mirtazapina
+

30
102
Acción sedante**
Paroxetina
+

20
39
Mayor riesgo de s. de discontinuación‡
Venlafaxina
+

75-150
58-116
Desaconsejado por Prescrire**
Mayor riesgo de s. de discontinuación‡
Citalopram

+
20
33
Desaconsejado por Prescrire**
Fluoxetina

+
20
16
Sertralina

+
50-100
35-70

*Precios consultados en https://nomenclator.org/2018/atc/ Acceso: 25/9/2018.
**La Lista de medicamentos desaconsejado de la revista Prescrire se publica anualmente (última en 2018) y el criterio para su inclusión son por un aparte la eficacia comparativa, pero sobre todo los efectos secundarios, que aunque poco frecuentes son o pudieran ser graves, siempre que existan alternativas más seguras.
†La acción sedante de algunos puede ser beneficiosa inicialmente en las depresión con ansiedad, pero mantener la sedación puede ser una desventaja cuando el proceso ha mejorado.
‡El síndrome de discontinuación depende de la vida media del producto, siendo mayor en los de vida media corta, destacando venlafaxina y paroxetina. Fluoxetina, por el contrario, es el de vida media más larga.




José Manuel Soler, Ermengol Sempere
Grup del Medicament.
SOVAMFiC